Лімфоцити – клітини лімфатичної системи

Лімфоцити, клітини лімфатичної системи - це підгрупа білих кров'яних тілець (клітини крові). Вони відіграють найважливішу роль в імунній зшукайте. Тому що саме вони здатні цілеспрямовано розпізнавати збудників хвороби, а також змінені клітини власного організму, а потім їх знищують.

Лімфоцити, також як і всі інші клітини крові (тобто білі та червоні кров'яні тільця, а також кров'яні пластинки – тромбоцити), виростають у кістковому мозку. Там різні клітини крові з'являються з єдиних клітин-попередників, так званих гемопоетичних стовбурових клітин (стовбурові клітини крові) і потім проходять через кілька стадій дозрівання.

Клітини-родоначальники, з яких безпосередньо виростають лімфоцити, називаються лімфобластами. Вони проходять через кілька стадій розвитку в кістковому мозку та/або інших лімфоїдних органах, одночасно втрачаючи свій зовнішній вигляд і свої властивості.

Наприкінці цього розвитку з'являються зрілі, тобто повністю робочі лімфоцити. Вони можуть залишати кістковий мозок і органи лімфатичної системи, щоб почати працювати в крові, або в тканинах організму.

В залежності від того, в якому конкретно місці відбулося остаточне дозрівання лімфоцитів, їх ділять на дві великі групи: В-лімфоцити і Т-лімфоцити. В-лімфоцити дозрівають до повноцінних клітин імунної системи у тому самому органі, в якому з'являються всі лімфоцити, тобто в кістковому мозку. А Т-лімфоцити остаточно дозрівають у вилочковій залозі.

Потім дозрілі Т-і В-лімфоцити послідовно потрапляють у такі лімфоїдні органи як селезінка, лімфатичні вузли або мигдалики.Обидва види лімфоцитів відповідають за імунний захист, проте вони виконують різні завдання.

За що відповідають лімфоцити

Важливі завдання дозрілих В-лімфоцитів, так званих клітин плазми, полягає в тому, щоб виробляти антитіла. Антитіла – це такі дрібні білкові молекули, які прикріплюються до збудників хвороб. Завдяки цьому вони стають видимими як «чужинці» для макрофагів або для певних Т-лімфоцитів (кілер-клітини).

Кілер-клітини з Т-лімфоцитів бачать і знищують клітини орагнізму, заражені вірусом, а також ракові клітини. Інші групи Т-лімфоцитів відповідають за те, щоб організм пам'ятав тих збудників хвороби, з якими він уже був у контакті. Вони організовують введення в дію імунних клітин і таким чином активують або стримують імунну систему.

Різні підтипи лімфоцитів виконують свою роботу із захисту організму разом і пов'язані один з одним через певні клітинні гормони (лімфокіни). Тобто лімфатична система – це така дуже комплексна мережа, яка складається з клітин, тканин та механізмів регулювання для координації власної імунної відповіді організму.

Де виробляються Т та Б лімфоцити?

1 ГБОУ ВПО «Саратовський державний медичний університет ім. В.І. Розумовського МОЗ Росії»

1. Алмазов В.А., Петрищев Н.І., Шляхто Є.В., Леонтьєва І.В. Клінічна патофізіологія. - М.: ВУНМЦ, 1999. - 464 с.

2. Білоцький С.М., Авталіон Р.Р. Запалення. Мобілізація клітин та клінічні ефекти. - М.: Вид-во БІНОМ, 2008. - 240 с.

5. Маянський О.М.Лекції з імунології. - Вид-во Нижегородської медичної академії. - Н. Новгород, 2003. - 200 с.

6. Нормальна фізіологія: Підручник А.Ф. Видавничий центр "Академія", 2010. - 480 с.

9. Типові реакції імунної системи на дію антигенів / Під загальною ред.

10. Тотолян А.А. Клітини імунної системи / А.А.

11. Фрейдлін І.С. Регуляторні Т-клітини: походження та функції / І.С.

12. Хаїтов Р.М. Оцінка імунного статусу в нормі та патології / Р.М.

13. Ярилін А.А. Цитокіни в тимусі.

14. Ярилін А.А., Донецькова А.Д.

В-система лімфоцитів (лімфопоез)

До центральних лімфоїдних органів людини відносять вилочкову залозу (тимус), у птахів – «бурсу» (сумку Фабриціуса). У людини аналогом бурси вважають кістковий мозок, групові лімфатичні фолікули кишечника (пейєрові бляшки).

У кістковому мозку підтримується пул кровотворних стовбурових клітин, що є джерелом утворення всіх клітин крові, у тому числі лімфоцитів.

Переважна більшість кістково-мозкових лімфоцитів відноситься до бурсазалежних або В-лімфоцитів, що забезпечують розвиток імунних або алергічних реакцій гуморального типу.

У кістковому мозку під впливом мікрооточення стромальних кістково-мозкових клітин здійснюється диференціювання більшої частини В-лімфоцитів, що належать до В2-субпопуляції клітин.

В1-субпопуляція лімфоцитів ще в ембріональному періоді залишає кістковий мозок. Фізіологічна регенерація В1-лімфоцитів протягом життя людини підтримується переважно в черевній та плевральній порожнині.

В1- і В2-субпопуляції лімфоцитів відрізняються за своєю функціональною значущістю і маркерам, що експонуються на поверхні мембрани.

У процесі диференціювання В2-лімфоцитів на їхній мембрані експонуються рецептори імуноглобулінової природи, причому, незрілі В2-лімфоцити експресують IgМ та невелику кількість молекул головного комплексу гістосумісності класу II. У міру дозрівання В2-лімфоцитів на їхній поверхні експресуються молекули імуноглобулінів усіх 5 класів. У той же час з'являються рецептори для різних компонентів комплементу та інші маркерні молекули, зокрема, CD19, CD21, CD23, CD35. Антигенчутливими рецепторами В-лімфоцитів є мембранозв'язаний мономер IgМ, а можливо, і IgD.

Ступінь зрілості В-лімфоцитів визначається наявністю на їхній мембрані наступних рецепторів: антигенспецифічних імуноглобулінової природи, до Fc-фрагменту Ig, до комплементу, до поліклональних В-активаторів, ліпополісахаридів і монопротеїнів. В2-лімфоцити є попередниками клітин – плазмоцитів, які забезпечують синтез імуноглобулінів у відповідь на антигенну стимуляцію.Необхідною умовою їх трансформації в клітини-продуценти антитіл є їхня взаємодія з Т-лімфоцитами-хелперами.

У зв'язку з цим очевидно, що В2-лімфоцити відповідальні за розвиток гуморальної відповіді на тимузалежні антигени.

В даний час визначена структура рецепторів В2 лімфоцитів, що включають крім імуноглобуліну ще 4 поліпептидні ланцюги, розташовані попарно з кожної сторони молекули імуноглобуліну, що позначаються як Ig-a і Ig-b Призначення зазначених пептидних компонентів полягає в проведенні сигналу про зв'язування антигену глибина клітини.

Як вказувалося вище, диференціювання і підтримання життєвого пулу В1-лімфоцитів здійснюються за межами кісткового мозку в основному в плевральній і черевній порожнинах. їх широка перехресна реактивність у відповідь на дію бактеріальних антигенів полісахаридної структури

Не підтверджено можливість реакції В1-лімфоцитів на антигени білкової природи.

В2-лімфоцити після дозрівання в кістковому мозку надходять у системний кровотік, а потім заселяють периферичні лімфоїдні органи (селезінку, лімфатичні вузли, лімфоїдну тканину кишечника, мигдаликів та інших органів).

Як відомо, у периферичній крові в умовах норми містяться від 20 до 40 % лімфоцитів, причому серед лімфоцитів периферичної крові на частку В-лімфоцитів припадає лише 20–30 %; 50-65% складають Т-лімфоцити і близько 10% лімфоцитів не мають рецепторів, властивих Т-і В-лімфоцитів; їх називають "нуль-лімфоцити".

Незначна частина лімфоцитів периферичної крові має на своїй поверхні маркери Т- та В-лімфоцитів (D клітини).

У лімфатичних вузлах В-лімфоцити розташовуються в тимунезалежних зонах фолікулів, становлячи лише 35% всіх лімфоцитів. В-лімфоцити знаходяться в кортикальній зоні в стані, що покоїться і утворюють так звані первинні фолікули. З огляду на антигенної стимуляції вони формують вторинні фолікули.

Важливим компонентом системи імунопоезу є селезінка, в якій вміст В-лімфоцитів досягає 65%, що забезпечує швидке накопичення антителпродукуючих плазматичних клітин на тлі антигенної стимуляції.

При внутрішньовенному введенні антигену антитіла утворюються переважно у селезінці.

Лімфоїдні утворення червоподібного відростка, а також групові лімфатичні фолікули – пейєрові бляшки – беруть участь у синтезі антитіл класу IgA, тим самим забезпечуючи імунітет слизових.

У мигдаликах глоткового кільця є Т-і В-лімфоцити, що забезпечують клітинний та гуморальний механізми захисту, зокрема синтез антитіл класу IgA та IgG. У зв'язку з цим тонзилектомія, проведена в ранньому віці, знижує протиінфекційний захист глоткового кільця.

Т-система лімфоцитів

Тимус, як і кістковий мозок, є центральним або первинним органом лімфоїдної тканини.У складі тимусу є кілька часточок, кожна з яких представлена ​​епітеліальними клітинами, дендритними клітинами, макрофагами, лімфоцитами та іншими клітинами. Епітеліальні клітини тимусу синтезують такі пептидні гормони, як тимолін, тимозини, тимопоетин. Великі епітеліальні клітини коркової речовини виконують роль клітин-годувальниць для лімфоцитів. Епітеліальні клітини кіркової речовини мають розгалужені відростки з великою кількістю молекул головного комплексу гістосумісності. У той самий час лежить на поверхні відростків епітеліальних клітин мозкової речовини тимусу представлені молекули головного комплексу гістосумісності класів II і I.

Просуваючись із кіркової речовини в мозкову, попередники Т-лімфоцитів диференціюються в Т-лімфоцити під впливом тимічних гормонів. Водночас гормони тимусу, що секретуються в кров, забезпечують дозрівання Т-лімфоцитів у периферичних лімфатичних органах – селезінці та лімфатичних вузлах.

Довгий час вважали, що диференціювання всіх Т-лімфоцитів відбувається біля тимуса. Проте в даний час виявлені Т-лімфоцити з рецептором, більшість яких диференціюється екстратимічно, переважно в стінці кишечника. У тимусі Т-лімфоцити становлять менше ніж 0,5 % від загального числа тимоцитів.

Тимічні Т-лімфоцити набувають здатності розпізнавати антигени в комплексі із власними продуктами головного комплексу гістосумісності.

Маса вилочкової залози досягає максимуму до 10-12 років, що відповідає періоду «імунного дозрівання». Інволюція тимусу починається зазвичай після 30 років, але повної інволюції ніколи не відбувається.Стосовно особливостей диференціювання Т-лімфоцитів у тимусі, слід зазначити збереження в клітинах-попередниках унікального репаруючого хромосоми ферменту-теломерази, що вказує на можливість багаторазової проліферації Т-лімфоциту протягом життя.

На мембрані тимічних Т-лімфоцитів експресується специфічний рецептор розпізнавання антигену. На відміну від антигенрозпізнаючого рецептора В-лімфоцитів імуноглобулінової природи специфічний рецептор Т-лімфоциту є гетеродимером, що складається з a-і b-ланцюгів, що забезпечують розпізнавання специфічності антигену, а також молекули CD3. Остання складається з трьох пептидних ланцюгів і забезпечує передачу сигналу про взаємодію антигенрозпізнаючих пептидних ланцюгів a, b з антигеном в глиб клітини. Таким чином, повна структура рецептора Т-лімфоцитів представляється комплексом п'яти пептидів, що включають гетеродимер і молекулу CD3. Поверхневими антигенними маркерами Т-лімфоцитів є CD3-рецептори.

Крім диференціювання Т-лімфоцитів у тимусі здійснюються процеси елімінації та позитивної селекції зазначених клітин. Елімінації піддаються Т-лімфоцити, які не зв'язали або надзвичайно сильно зв'язали своїм рецептором антигени системи МНС І та ІІ класу, укомплектовані на клітинній мембрані дендритних клітин тимусу. Такі тимоцити здатні реагувати проти своїх антигенів організму. Позитивна селекція проявляється у захисті від апоптозу тих Т-лімфоцитів, які пов'язали своїм антигенчутливим рецептором антигени І та ІІ класу МНС (HLA) із середньою афінністю.

Залежно від особливостей антигенпредставляющей клітини, що функціонує в комплексі з тимоцитами, на їх мембрані експресується маркер CD4, що комплементарно реагує з молекулами МНС-II, або CD8, що зв'язується з власними МНС-I. У подальшому з CD4-лімфоциту в периферичних тканинах утворюються Т-хелпери, а CD8-тимоцитів утворюються цитотоксичні Т-лімфоцити.

Таким чином, для CD4- та CD8-Т-лімфоцитів характерне розпізнавання чужорідного антигену лише в комплексі з аутологічним мембранним білком, що кодується головним комплексом гістосумісності. Подібні клітини, здатні до одночасного розпізнавання чужорідного антигену в комплексі з власними продуктами МНС-генів, піддаються позитивної селекції в тимусі. Ці клітини мігрують з тимусу в кров, а також тканини. Після зустрічі Т-лімфоцитів у периферичних тканинах з антигеном починається другий етап диференціювання Т-лімфоциту-імуногенез. Контакт лімфоцитів з антигеном може відбуватися у регіонарних лімфатичних вузлах при проникненні антигену через покривні бар'єрні тканини, а також у селезінці при проникненні антигенів у кровотік. У разі ентерального надходження антигену його взаємодія з лімфоцитами здійснюється у брижових лімфатичних вузлах. Міграція лімфоцитів з крові в тканини відбувається переважно через кубовидний посткапілярних ендотелій ендотелій за участю адгезивних молекул, що експресуються на їх поверхні, зокрема, L-селектинів.

Зміст Т-лімфоцитів у периферичній крові досягає 50-65% усіх лімфоцитів крові, у грудній лімфатичній протоці – 85% лімфоцитів.

Рівень Т-лімфоцитів у селезінці становить 35%, у лімфатичних вузлах – 65%, де вони займають паракортикальні чи тимус-залежні зони.

Головний комплекс гістосумісності – група генів, які відіграють важливу роль у регуляції контролю імунної відповіді алотрансплантаты, а й у контролі клітинних взаємодій.

У більшості випадків встановлено відсутність можливості імунної відповіді на антиген без участі системи головного комплексу гістосумісності, оскільки імунокомпетентною клітиною розпізнається не сама молекула антигену, а її комплекс із молекулою білка – антигеном HLА (МНС). Кооперація клітин в імунній відповіді, участь CD4-Т-лімфоцитів та CD 8-Т-лімфоцитів також неможливі без антигенів системи HLA (МНС). Ефективні механізми імунної відповіді, що забезпечуються Т-кілерами, здійснюються за допомогою антигенів системи HLA I класу.

Встановлено, що система HLA (МНС) локалізується на короткому плечі праворуч від центроміру VI аутосомної пари хромосом, що включає приблизно 105-106 генів. Продукти цих генів поставляються на мембрани клітин та є антигенами гістосумісності.

Гени, що кодують антигени системи HLA, поділяють на IV класи.

Гени I класу – А, В, С, а продукти, що ними кодуються – HLA-А, HLA-B, HLA-C. Гени II класу включають D-область, в якій, у свою чергу, виділяють 4 сублокуси: HLA-D, HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP. До складу ІІІ класу входять гени компонентів комплементу С2, С4а, С4в, пропердиновий фактор Вf. Антигени III класу присутні у сироватці, на мембранах клітин їх немає. До IV класу умовно віднесено гени, зв'язок яких із системою HLA потребує подальших доказів. Антигени HLA-системи І-ІІ класів мають глікопротеїдну структуру.Антигени I класу присутні практично на всіх ядросодержащих клітинах організму, за винятком ранніх ембріональних і злоякісних клітин; клітинної поверхні.

Антигени II класу є лише на В-лімфоцитах, Т-лімфоцитах, макрофагах, дендритних антигенпредставляючих клітинах.

Антигени І-ІІ класів системи HLA виступають як рецептори для чужорідних антигенів. , і зрілі, розпізнають антигени II класу системи HLA у комплексі з негідролізованою частиною антигену, внаслідок чого синтезується інтерлейкін-2. У свою чергу, інтерлейкін-2 стимулює дозрівання ефекторних клітин – Т-кілерів.

У зв'язку з цим очевидна важлива роль активності генів І та ІІ класів у механізмах розвитку імунних та алергічних реакцій.

Слід зазначити, що у системі HLA у структурі DR, тобто. генах II класу, передбачається наявність генів імунної відповіді (immune response).

HLA-DR-антигени експонуються на В-лімфоцитах, макрофагах, ендотелії судин, сперматозоїдах.

Таким чином, HLA (МНС)-система являє собою поліморфну ​​систему генів і кодованих ними продуктів-антигенів, експонованих на мембранах різних клітин, що беруть участь у розвитку імунологічних реакцій.

Субпопуляційна характеристика T-лімфоцитів

Як зазначалося вище, всі Т-лімфоцити мають на своїй поверхні молекулу CD3, представлену 3 поліпептидними ланцюгами. Ці ланцюги армують з обох боків рецептор Т-лімфоцитів для антигену. Т-лімфоцити ссавців мають два молекулярні типи рецепторів для зв'язування антигену. Кожен із 4 пептидних ланцюгів антигензв'язуючого рецептора Т-лімфоцитів кодується окремим геном. На кожному лімфоциті є лише один із двох пар поліпептидних ланцюгів.

У той же час, на мембранах Т-і В-лімфоцитів розташовуються поверхневі антигенні маркери, що позначаються символом CD (Claster definion). В даний час ідентифіковано понад 130 маркерних молекул клітинних мембран лімфоцитів.

Найбільш важливими у функціональному плані є CD4- та CD8-субпопуляції Т-лімфоцитів.

Субпопуляція CD4 Т-лімфоцитів

Характерна особливість субпопуляції CD4 Т-лімфоциту полягає в тому, що антигенрозпізнавальний рецептор представлений a-і b-поліпептидними ланцюгами. Останній здатний розпізнавати тільки пептидні антигени в комплексі з молекулами МНС-II, що експресуються на антигенпредставляють дендритних клітинах, В-лімфоцитах, макрофагах, ендотелії судин. Вільний антиген не розпізнається CD4-лімфоцитами.

Основними функціональними субпопуляціями CD4 лімфоцитів є Т-хелпери (Th0, Th1, Th2, Th3), виділена також мінорна субпопуляція цитотоксичних лімфоцитів з мембранним маркером CD4.

Поділ ТCD4-лімфоцитів на окремі субпопуляції обумовлений їх здатністю до синтезу тих чи інших лімфокінів з різним ступенем інтенсивності.

Нижче наведено функціональну характеристику окремих субпопуляцій CD4-лімфоцитів, що використовується в нашій країні протягом ряду років.

Th0 відрізняються незначною інтенсивністю експресії генів, що кодують цитокіни всіх інших трьох субпопуляцій (Th1, Th2, Th3).

Th1 продукують лімфотоксин, інтерлейкін-2, g-інтерферон, туморнекротизуючий фактор (ФНП).

Th2 на тлі антигенної стимуляції продукують інтерлейкін-4, інтерлейкін-5, інтерлейкін-9, інтерлейкін-10, інтерлейкін-13.

Th3 виділяють інтерлейкін-4, інтерлейкін-10, трансформуючий фактор зростання.

Однак, останніми роками у вітчизняній та зарубіжній літературі запропоновано, поряд з представленими вище субпопуляціями Th1 і Th2, виділити субпопуляцію Th17, відповідальну за розвиток аутоімунних запальних реакцій за рахунок продукції прозапальних та гемопоетичних цитокінів (TNFα, ILβ, IL -10, GCSF та ін.

І, нарешті, до Th відносяться так звані регуляторні Т-лімфоцити з маркерними молекулами CD₄ + , CD₂₅ + , Fox 3 , які мають імуносупресуючу дію за рахунок IL-10 , TGFB. Treg становлять близько 10% периферичної крові, пригнічують гіперактивність імунної системи.

Слід зазначити, що на поверхні всіх лімфоцитів, крім антигенчутливих рецепторів, CD-рецепторів різних категорій до маловивчених лігандів, є рецептори до інтерлейкінів, С3- і С4-компонентів комплементу, Fc-фрагментів імуноглобулінів та інших антигенів. Встановлено, що продуковані Th цитокіни забезпечують міжклітинну взаємодію не тільки між окремими субпопуляціями лімфоцитів, а й клітинами мононуклеарної системи фагоцитування, кістковомозковими клітинами та іншими клітинними елементами.

В даний час ідентифіковано близько 300 цитокінів, а історія їхнього вивчення почалася в 40-ті роки 20 ст. з опису біологічних ефектів кахектину. Термін цитокіни запропонований N. Cohen у 1974 р.

Цитокіни – білково-пептидні фактори з ММ від 5 до 50 кДа, що беруть участь у формуванні та регуляції захисних реакцій у відповідь на дію екзогенних чи ендогенних патогенів інфекційної чи неінфекційної природи.

Цитокіни включають такі групи пептидів: інтерлейкіни, інтерферони, ростові фактори, фактори некрозу пухлини, колонієстимулюючі фактори, хемокіни.

До особливостей біологічної дії цитокінів відносять аутокринну стимуляцію, паракринну регуляцію міжклітинної взаємодії, а також системну дію.

Цитокіни не є антигенспецифічними факторами, але моніторинг показників їх вмісту в крові дозволяє зробити висновок про інтенсивність антигенної стимуляції моноцитарно-макрофагальної та лімфоїдної систем, ступеня активності патологічних процесів або захворювань.

На тлі антигенної стимуляції насамперед виникає секреція цитокінів 1-го покоління з вираженою прозапальною активністю (IL-1, IL-6, TNFα), які індукують біосинтез центрального регуляторного цитокіну IL-2, а потім протизапальних цитокінів IL-4, IL , TGFB та ін.

Такий поділ цитокінів на про- і протизапальні сполуки далеко не завжди виправданий: так, IL-4 забезпечує розвиток IgЕ-залежних атопічних запальних реакцій, а IL-10 пригнічує продукцію ряду прозапальних цитокінів, що забезпечують формування захисних реакцій у зоні запалення.

Досить чітко визначено участь Th у продукції цитокінів.

Th17 – учасники аутоімунних реакцій, що синтезують IL–17, а також GCSF, TNF, IL–6, IL–10, IL–12 та ін.

Treg CD₄ + , CD₂₅ + є джерелами IL-10, TGFB, що пригнічують суперекспресію ряду про-і протизапальних цитокінів.

Таким чином, у зв'язку з гетерогенністю структури лімфоїдної тканини та багатогранністю функцій лімфоцитів стає очевидною значимість цих клітинних елементів у забезпеченні не тільки специфічних імунологічних механізмів захисту, розвитку алергічних реакцій гуморального та клітинного типів, але й у формуванні синдрому системної запальної відповіді за рахунок продукції. Останні мають здатність регулювати не тільки міжклітинні взаємодії в лімфоїдній та моноцитарно-макрофагальній системах і, відповідно, інтенсивність розвитку адаптивних реакцій, а й дистантну дію на гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову систему, забезпечуючи реалізацію стрес-реакцій, а також функціональної активності життєво важливих органів та систем.