Фенілкетонурія (ФКУ)

Фенілкетонурія (ФКУ) у дітей — генетична хвороба, яка характеризується порушеннями обміну фенілаланіну та буває у 1 із 8000–15 000 новонароджених.

Фенілкетонурія - спадкова аміноацидопатія, при якій знижується інтелект дитини, і виникає неврологічний дефіцит.

Фенілкетонурія I (класична або важка) - це аутосомно-рецесивне захворювання, яке виникає внаслідок мутації гена фенілаланінгідроксилази. дитини.

Окрему групу представляю атипові варіанти фенілкетонурії. При них симптоми дуже схожі на такі при класичному варіанті захворювання. 6-пірувоілтетрагідроптеринсинтази та ін.

Фенілкетонурія II (атипова) - аутосомно-рецесивна хвороба, при якій генний дефект знаходиться в короткому плечі хромосоми 4. Характеризується вона нестачею дегідроптерінредуктази, що призводить до порушення відновлення активної форми тетрагідробіоптерину, а в спинномозковій рідині та сироватці крові знижується рівень фолатів. перетворення фенілаланіну у тирозин.Захворювання було виявлено ще наприкінці 20 століття.

Фенілкетонурія III (атипова) - аутосомно-рецесивна хвороба, яка викликана недостатністю 6-пірувоілтетрагідроптеринсинтази. Він бере участь в організмі в процесі створення тетрагідробіоптерину з дигідронеоптеринтрифосфату, що було відкрито наприкінці 20-го століття. Порушення сходи з такими за вище описаної (другий) формі.

Примаптеринурія - атипова фенілкетонурія у дітей з легкою гіперфенілаланінемією, у яких присутня у великій кількості в сечі примаптерин та частина його похідних, а в спинномозковій рідині нормальна концентрація нейромедіаторних метаболітів.

Материнська ФКУ - хвороба, при якій знижується рівень інтелекту (аж до розумової відсталості) серед потомства жінок, які хворі на фенілкетонурію і не сиділи на спеціальній іді, коли були повнолітніми.

Є припущення, що при материнській ФКУ порушення розвитку білої речовини мозку відповідальні за формування неврологічного дефіциту. Було проведено дослідження у 2008 році Кочем та його командою. У немовляти, народженого від матері з ФКУ, при аутопсії головного було знайдено деяку кількість патологічних змін: вентикуломегалію, низьку вагу мозку, затримку мієлінізації (ознаків астроцитозу не спостерігалося), гіпоплазію білої речовини.

У деяких країнах СНД застосовується умовна класифікація аналізованого захворювання за рівнем вмісту в сироватці крові фенілаланіну:

Що провокує / Причини Фенілкетонурії (ФКУ) у дітей:

Основна причина фенілкетонурії у дітей – нестача ферменту з назвою фенілаланін-4-гідроксилаз. Через його відсутність відбувається скупчення в рідинах і тканинах фенілаланіну у великій кількості, який токсично впливає на ЦНС дитини. Результатом стає порушення метаболізму гормонів, обміну білків, транспорту амінокислот, обміну гліко- та ліпопротеїдів.

Причиною ФКУ у дітей може стати:

• хронічний алкоголізм матері та/або батька
• інфекційні запальні процеси статевих органів батьків
• вплив на організм батька та матері згубних факторів та ін.

Патогенез (що відбувається?) під час Фенілкетонурії (ФКУ) у дітей:

Основа патогенезу фенілкетонурії (ФКУ) у дітей є нестача ферменту фенілаланін-4-гідроксилазу, який забезпечує перетворення фенілаланіну на тирозин. Похідні фенілаланіну (фенілпіровиноградна, фенілоцтова, фенілмолочна кислоти, фенілетиламін, фенілацетилглютамін) і сама речовина скупчуються в тканинах. Наслідком є ​​негативний вплив на центральну нервову систему. Виникають різні порушення, у тому числі в обміні катехоламінів та серотоніну.

Симптоми Фенілкетонурії (ФКУ) у дітей:

Новонароджена дитина не схожа на хворого. Симптоми фенілкетонурії (ФКУ) починають бути помітними у віці 2-6 місяців. Типові прояви:

• відсутність інтересу до навколишнього світу
• виражена млявість
• блювота
• занепокоєння
• підвищена дратівливість

З шести місяців у малюка помітне відставання в психічному розвитку. У меншості дітей це олігофренія слабко. А більш ніж у половини дітей фіксують ідітію. Зростання малюка з ФКУ може бути нормальним або зниженим. Зубки ріжуться пізно, череп може мати розміри менше за норму.Сидіти і ходити дитина з фенілкетонурією починає пізно.

Дітей з аналізованим діагнозом можна відрізнити за пози і ходою. Вони широко розставляють ноги, згинаючи їх у тазостегновому та колінних суглобах. Кроки дрібні. При ходьбі дитина похитується. Сидять вони в так званому положенні кравця - підібгавши ноги, оскільки у них підвищений м'язовий тонус.

При фенілкетонурії (ФКУ) діти зазвичай мають блакитний колір очей та світлий відтінок волосся. Шкіра майже не пігментована. Від дитини чути «мишачий» запах. У деяких випадках у хворого можуть бути епілепсії, але вони проходять в міру дорослішання дитини.

Інші типові симптоми ФКУ у дітей:

• дермографізм
• пітливість
• підвищена чутливість до сонячних променів та травм
• акроціаноз
• важка екзема
• дерматит
• схильність до запорів
• артеріальна гіпотонія
• розлади аутистичного спектру
• гіперактивність

Якщо не провести вчасне лікування, рівень інтелекту дитини становитиме менше 50. У віці 18 місяців можуть виникнути судомні напади. Зникають вони спонтанно. У ранньому віці напади часто проходять у формі інфантильних спазмів, далі стають тонікоклонічні напади.

Діагностика Фенілкетонурії (ФКУ) у дітей:

Для діагностики фенілкетонурії (ФКУ) у дітей визначають вміст крові рівнів фенілаланіну та тирозину в крові. Застосовують тест Гатрі, пробу Феллінга, флуориметрію, хроматографію, МРТ, пошук гена мутанта, електроенцефалографію.

ЕЕГ дозволяє виявити порушення переважно у вигляді патерну гіпсартимії, навіть якщо нападів у дитини не спостерігалося. Також знаходять фокуси спайк-і поліспайк-розрядів (поодинокі та множинні). МРТ не знаходить змін сигналу в стовбурі, мозочку або корі головного мозку.Зміни на МРТ не корелюють із рівнем інтелекту, вони залежать від вмісту фенілаланіну в крові.

Якщо у дитини фенілкетонурія II, то симптоми виявляються після 12 місяців життя. У крові потім знаходять підвищений рівень фенілаланіну в період новонародженості, призначають дієту, але хвороба все одно прогресує. У малюків виражена розумова відсталість, судоми, ознаки підвищеної збудливості, гіперрефлексія, м'язова дистонія, спастичний тетрапарез. Летальний результат у частині випадків настає віком від 2 до 3 років.

Симптоми фенілкетонурії III нагадують вище перелічені. У дитини лікарі виявляють три типові ознаки:

• спастичний тетрапарез
• мікроцефалія
• глибока розумова відсталість

Лікування Фенілкетонурії (ФКУ) у дітей:

Нові методи лікування

На сьогодні дослідники розробляють кілька методів альтернативної терапії фенілкетонурії (ФКУ):

• ензимотерапія фенілаланінгідроксилазою, фенілаланіноммоніаліазою
• метод «великих нейтральних амінокислот»
• лікування тетрагідробіоптерином (Сапроптерин)

Існує інформація про випадки, коли пацієнтам з помірною чи легкою формою захворювання допомагав тетрагідробіоптерин у дозі від 10 до 20 мг на 1 кг тіла на добу. У 2008 році було доведено, що для нормального фізичного розвитку дітей з фенілкетонурією можна застосовувати харчові глікомакропептиди, які також знижують вміст у плазмі та головному мозку фенілаланіну. Експериментальним методом вважається введення безпосередньо в уражені клітини печінки дитини, введення гена фенілаланінгідроксилази. Цей метод поки що не актуальний у країнах СНД, у тому числі Україні та Росії.

Продукти для дітей з ФКУ (фенілкетонурією)

Дієтотерапія дозволяє запобігти інтелектуальному дефіциту при класичній формі аналізованої хвороби. Але принципи єдині.

При рівні рівень фенілаланіну в крові до 2–6 мг% (120–360 мкмоль/л) у немовлят дієта не застосовується. життя. У пізнішому віці таке харчування приносить менше результатів.

Лікувальний раціон харчування при ФКУ:

• натуральні продукти харчування
• лікувальні продукти
• малобілкові продукти на основі крохмалю

Дітям з фенілкетонурією не можна:

• птицю
• м'ясо
• молочні продукти
• рибу
• грудне молоко (дітям до 12 місяців)

Суміші дітям з ФКУ потрібні лише з мінімальним вмістом білка.

Лікувальні продукти при фенілкетонурії у дітей:

Дієти дитині потрібно дотримуватись, якщо показник фенілаланіну в крові становить мінімум 360-480 ммоль/л.

Прикорм при фенілкетонурії (ФКУ у дітей)

По досягненню дитиною 3-місячного віку раціон потрібно розширювати, вводячи фруктові та ягідні соки. Спочатку це 3-5 крапель, потім обсяг збільшують до 30–50 мл.

Соки як прикорм:

Також у раціон поступово вводять фруктове пюре, поступово збільшуючи порцію.Також можна плодоовочеві консерви для немовлят, але без молока. Другий прикорм – каша (10%) з безбілкової крупки чи саго. Також дитині можна давати безмолочні каші промислового виробництва з кукурудзяного та/або рисового борошна. Вони мають бути менше 1 грама білка на 100 мл готового продукту.

Дітям від 6 місяців можна вводити в дієту киселі та/або муси, в яких немає білка. Їх готують на амілопектиновому крохмалі, що набухає, і фруктовому соку; це низькобілковий молочний напій PKU «Лопрофін» та безбілковий напій із молочним смаком Нутріген. Дітям із ФКУ від 7 місяців можна давати низькобілкові вироби «Лопрофін»: рис, спагетті, спіральки. З 8 місяців при фенілкетонурії малюкам можна давати спеціальний безбілковий хліб.

Дієта для ФКУ у дітей від 1 року

Для харчування таких пацієнтів застосовують продукти на основі сумішей амінокислот без вмісту фенілаланіну та/або гідролізатів білка або з мізерною його кількістю. У їхньому складі мають бути комплекси макро-, мікроелементів та вітамінів. У міру дорослішання дитини дозу білка можна збільшувати, але не відразу. Кількість вуглеводів і жирів потрібно поступово знижувати, а потім взагалі виключити. Раціон поступово розширюється за рахунок натуральних продуктів та страви.

Для дітей із ФКУ від 12 місяців можна застосовувати спеціалізовані лікувальні продукти:

• Тетрафен 40
• Тетрафен 30
• MD милий ФКУ-1
• Тетрафен 70
• MD милий ФКУ-3
• Ізіфен
• ПАМ 1, ПАМ 2, ПАМ 3
• ХР Максамум (смак нейтральний або апельсиновий)
• ХР Максамейд

Лікарі радять поступово переходити на продукти для дітей старшого віку протягом 1-2 тижнів. Обсяг попередньої суміші потрібно зменшити на 1/4–1/5 і додати еквівалентну кількість нового продукту.У частині лікувальних продуктів містяться поліненасичені жирні кислоти. Серед малобілкових продуктів закордонного виробництва є напої без білка, десерти, соуси та приправи, печиво та спеціальні сорти хліба, які можна дітям при фенілкетонурії (ФКУ).

Частина дослідників схиляється до думки, що дітям із ФКУ дієту потрібно збагачувати тирозином. Лікувальні продукти мають специфічний смак, тому можуть бути необхідні смакові добавки без вмісту білка. Не можна застосовувати підсолоджувач аспартам, тому що при розщепленні він утворює зокрема фенілаланін.

При лікуванні потрібний регулярний контроль вмісту фенілаланіну у крові. Дітей до 3 місяців перевіряють 1 раз на тиждень, а після отримання стабільних результатів – щонайменше 1 раз на 2 тижні. Дітей із ФКУ від 3 міс. до 1 року перевіряють 1 раз на місяць, іноді – 2 рази. Для дітей від 1 до 3 років огляди потрібні щонайменше 1 раз на два місяці, а після трьох років контроль проводять 1 раз на 3 місяці.

Необхідний контроль таких показників для дітей із ФКУ:

• фізичний та інтелектуальний розвиток дитини
• нутритивний статус хворого
• емоційний розвиток
• мовленнєвий розвиток

Один раз на місяць слід проводити загальний аналіз крові. А за показаннями – біохімічний аналіз крові.

Якщо у дитини виявляють додаткові хвороби з диспепсичними явищами, інтоксикацією, гіпертермією, дієту можна припинити на 2-3 дні, замінивши лікувальні продукти на натуральні, в яких не дуже багато білка. Коли гостра фаза хвороби закінчується, до раціону знову вводять лікувальні продукти, але швидше, ніж на початку введення дієти.

Припинення дієтотерапії

Вік припинення спеціальної дієти при ФКУ у дітей досі у процесі дискусії. Існує інформація, що при відміні дієтотерапії у 5-річному віці у однієї третини дітей з ФКУ відзначалося зниження рівня IQ на 10 балів та більше протягом наступних 5 років. Припинення дієти для дітей старше 15 років у деяких випадках позначалося на прогресуючих змінах білої речовини мозку, що було виявлено за допомогою МРТ.

При класичній фенілкетонурії у дітей дієти потрібно дотримуватися все життя. Загальна кількість білка після настання повноліття не повинна перевищувати 0,8–1,0 г/кг на добу.

Профілактика Фенілкетонурії (ФКУ) у дітей:

Щоб організувати ранню дієтотерапію та уникнути тяжких церебральних ушкоджень, потрібно проводити масові скринінги на фенілкетонурію у неонатальному періоді. Це дозволяє уникнути порушення функціонування печінки дитини. Щоб оцінити ризик народження дитини з аналізованим діагнозом, потрібне попереднє генетичне консультування для пар, які вже мають дитину з фенілкетонурією (ФКУ) або мають родичів з такою хворобою.

Жінки з фенілкетонурією до моменту зачаття повинні суворо дотримуватись дієти та продовжувати її, поки будуть вагітними. Це дозволить уникнути порушень розвитку генетично здорового плоду. Ризик народження дитини з фенілкетонурією у батьків-носіїв дефектного гена становить 1:4.

Діти з ФКУ мають спостерігатися дільничним педіатром та психоневрологом.

Як передається ФКУ?

Аномалії, що призводять до підвищення рівня фенілаланіну крові, найчастіше недостатність фенілаланінгідроксилазу (ФАГ) або фенілкетонурія (ФКУ), ілюструють майже всі принципи біохімічної генетики, що належать до дефектів ферментів.Всі генетичні аномалії метаболізму фенілаланіну - наслідок мутацій зі зниженням функції в гені, що кодує ФАГ, або в генах, необхідних для синтезу або відновлення кофактора, ВН4.

Класичну фенілкетонурію (ФКУ) по праву вважають зразковим представником вроджених помилок метаболізму. Це аутосомно-рецесивне захворювання розпаду фенілаланіну, викликане мутаціями в гені, що кодує ФАГ, фермент, що перетворює фенілаланін на тирозин. Відкриття фенілкетонурії (ФКУ) Фелінгом у 1934 р. вперше продемонструвало генетичний дефект як причину розумової відсталості.

Через нездатність до утилізації фенілаланіну пацієнти з фенілкетонурією (ФКУ) накопичують цю амінокислоту в рідинах тіла. Гіперфенілаланінемія ушкоджує ЦНС, що формується в ранньому дитинстві, і створює перешкоди функціонуванню зрілого мозку. Невелика частина фенілаланіну метаболізується альтернативними шляхами, виробляючи підвищені кількості фенілпіровиноградної кислоти (кетокислота, за якою названа хвороба) та інших метаболітів, що виділяються з сечею.

Цікаво, що хоч ферментний дефект відомий вже десятиліття, точний патогенетичний механізм, яким чином збільшення фенілаланіну ушкоджує мозок, все ще невідомий. Важливо, що розвиток неврологічної шкоди, спричиненої метаболічним блоком при класичній ФКУ, може запобігати змінам дієти, що оберігають від накопичення фенілаланіну. Лікування фенілкетонурії (ФКУ) стало зразком для лікування багатьох метаболічних хвороб, результати яких можуть покращуватися за рахунок запобігання накопиченню субстрату ферменту та його похідних.

Скринінг новонароджених на фенілкетонурію (ФКУ)

Широко використовується популяційний скринінг новонароджених на фенілкетонурію (ФКУ) - зразок генетичних хвороб, для яких виправданий масовий неонатальний скринінг; Лікування неминуче розвивається важка розумова відсталість. Скринінг-тести виконують за кілька днів після народження.

Краплинку крові, отриману при проколі п'яти, наносять на паперовий фільтр, висушують і відправляють в централізовану лабораторію для оцінки рівня фенілаланіну в крові та співвідношення фенілаланін/ тирозин У минулому зразки збирали перед випискою дитини з пологового будинку. робити до віку 24 год, оскільки рівень фенілаланіну при фенілкетонурії (ФКУ) підвищується тільки після народження. Позитивні результати тесту повинні бути швидко підтверджені, оскільки затримка початку лікування більше 4 тижнів після пологів не дозволяє уникнути впливу на інтелектуальний стан пацієнтів з фенілкетонурією (ФКУ).

Різні форми фенілкетонурії та гіперфенілаланінемія

Оскільки фенілкетонурія (ФКУ) пов'язана з вираженою недостатністю активності фенілаланінгідроксилази (ФАГ) (менше 1% порівняно з контролем), мутантна ФАГ, що має залишкову активність, викликає менш тяжкі фенотипові прояви, так звану гіперфенілаланінемію та атипову фенілкетонурію (ФКУ).

Гіперфенілаланінемія, відмінну від фенілкетонурії (ФКУ), діагностують, якщо концентрація фенілаланіну в плазмі нижче 1 ммоль/л на тлі нормальної дієтиЦей ступінь гіперфенілаланінемії тільки в 10 разів вищий за норму і значно нижчий, ніж концентрації, що виявляються при класичній фенілкетонурії (ФКУ) (>1 ммоль/л). Помірне збільшення фенілаланіну при гіперфенілаланінемії не здатне пошкоджувати функції мозку і може навіть бути сприятливим, якщо збільшення невелике (

Атипова фенілкетонурія (ФКУ) - категорія, що включає пацієнтів з проміжним рівнем фенілаланіну між класичною ФКУ та гіперфенілаланінемією; такі пацієнти вимагають деякого обмеження фенілаланіну в дієті, але меншого, ніж для пацієнтів із класичною фенілкетонурією (ФКУ). Комплекс цих трьох клінічних фенотипів з мутаціями в гені ФАГ — приклад клінічної гетерогенності.

Гіперфенілаланінемії: алельна та локусна гетерогенність при фенілкетонурії (ФКУ)

Молекулярні дефекти у гені фенілаланінгідроксилази. У пацієнтів з гіперфенілаланінемією, включаючи класичну фенілкетонурію (ФКУ), атипову фенілкетонурію (ФКУ) та доброякісні гіперфенілаланінемії, виявлено разючий ступінь алельної гетерогенності в локусі фенілаланінгідроксилази (ФАГ) (більше 400).

Переважна більшість алелів фенілаланінгідроксилази (ФАГ) - досить рідкісні мутації, що порушують ферментні властивості фенілаланінгідроксилази (ФАГ) і призводять до гіперфенілаланінемії, хоча також виявлені і доброякісні поліморфізми або менш часті доброякісні варіанти.

У популяціях європейського походження близько двох третин відомих мутантних хромосом представлені шістьма мутаціями. Шість інших мутацій відповідальні за трохи більше 80% мутацій фенілаланінгідроксилази (ФАГ) в азіатських популяціях.Інші патогенні мутації зустрічаються рідше. Щоб зробити цю інформацію широкодоступною, міжнародним консорціумом розроблено базу даних мутацій у гені фенілаланінгідроксилази (ФАГ).

У всіх популяціях існує виражена генетична гетерогенність фенілаланінгідроксилази (ФАГ). Завдяки високому ступеню алельної гетерогенності в локусі, більшість пацієнтів з фенілкетонурією (ФКУ) у багатьох популяціях — компаундні гетерозиготи (тобто у них присутні два різні патогенні алелі), що повністю відповідає спостеріганню ферментативної та фенотипічної гетерогенності при порушеннях фенілану.

Спочатку здавалося, що знання генотипу фенілаланінгідроксилази (ФАГ) надійно передбачає деталі фенотипу; це очікування виправдалося в повному обсязі, хоча виявлено певна кореляція між генотипом ФАГ і біохімічним фенотипом.

Загалом мутації, які повністю пригнічують або різко знижують активність фенілаланінгідроксилази (ФАГ), що викликають класичну фенілкетонурію (ФКУ), тоді як мутації, що призводять до досить великої залишкової активності ферменту, пов'язані з легкими фенотипами.

Проте деякі мутації фенілаланінгідроксилази (ФАГ) у гомозиготних пацієнтів визначають весь спектр фенотипів, від класичної фенілкетонурії (ФКУ) до доброякісної гіперфенілаланінемії.

Таким чином, стало очевидно, що у формуванні фенотипу, що спостерігається при специфічному генотипі, беруть участь інші невідомі біологічні фактори, безсумнівно, включаючи гени модифікатори.Це спостереження, визнане нині загальною характеристикою безлічі моногенних хвороб, вказує на те, що навіть моногенні хвороби, подібні до фенілкетонурії (ФКУ), — генетично не прості захворювання.

Дефекти в метаболізмі тетрагідробіоптерину при фенілкетонурії (ФКУ)

Спочатку вважали, що всі діти зі спадковою гіперфенілаланінемія мають первинну недостатність фенілаланінгідроксилази (ФАГ). Зараз ясно, що приблизно у 1-3% пацієнтів ген ФАГ нормальний, а їхня гіперфенілаланінемія - результат генетичного дефекту в одному з кількох інших генів, задіяних у синтезі або регенерації кофактора ФАГ, ВН4. Асоціація одного фенотипу, наприклад гіперфенілаланінемії, з мутаціями у різних генах – приклад локусної гетерогенності.

Як показують мутації в генах, що кодують білок фенілаланінгідроксилази (ФАГ) та метаболізм його кофактора біоптерину, білки, закодовані генами, що демонструють локусну гетерогенність, зазвичай входять в один ланцюжок біохімічних реакцій. Пацієнти з недостатністю ВН4 спочатку були виявлені через те, що незважаючи на успішну підтримку в дієті низької концентрації фенілаланіну, у них рано розвивалися глибокі неврологічні проблеми.

Погані результати частково пояснюються необхідністю кофактора ВН4 для активності двох інших ферментів, тирозингідроксилази та триптофангідроксилази. Обидві ці гідроксилази є критичними для синтезу моноамінових нейротрансмітерів, таких як дегідроксифенілаланін, норепінефрин, епінефрин та серотонін. Пацієнти з недостатністю ВН4 мають порушення або його біосинтезі з ГТФ, або в регенерації ВН4.Подібно до класичної фенілкетонурії (ФКУ), порушення успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

Дуже важливо відрізняти пацієнтів з дефектами в метаболізмі ВН4 від хворих з мутаціями фенілаланінгідроксилази (ФАГ), оскільки їх лікування помітно відрізняється. По-перше, оскільки білкова структура фенілаланінгідроксилази (ФАГ) у хворих з порушеннями ВН4 нормальна, її активність може відновлюватися, якщо цим пацієнтам давати великі дози ВН4, що призводить до зниження рівня фенілаланіну плазми. Отже, ступінь обмеження фенілаланіну в дієті пацієнтів із дефектами у метаболізмі ВН4 може бути значно зменшена, а деякі пацієнти можуть перейти на нормальну дієту (тобто без обмеження фенілаланіну).

По-друге, необхідно також постаратися нормалізувати рівень нейротрансмітерів у мозку цих пацієнтів, призначаючи продукти тирозингідроксилази та триптофангідроксилази: L-dopa та 5-гідрокситриптофан відповідно.

Реакція на тетрагідробіоптерин при мутаціях у гені ФАГ при фенілкетонурії (ФКУ)

Більшість пацієнтів з мутаціями в гені фенілаланінгідроксилази (ФАГ), а не в метаболізмі ВН4, відмічено чітке зменшення рівня фенілаланіну крові на тлі перорального прийому великих доз кофактору фенілаланінгідроксилази (ФАГ) ВН4. атиповою фенілкетонурією (ФКУ) та гіперфенілаланінемією), але також піддається лікуванню невелика кількість пацієнтів навіть з класичною фенілкетонурією (ФКУ).У той же час наявність залишкової активності ФАГ не дає гарантії впливу на рівень фенілаланіну плазми у разі призначення ВН4.

Найбільш ймовірно, що ступінь у відповідь реакції на ВН4 залежить від специфічних властивостей кожного мутантного білка фенілаланінгідроксилази (ФАГ), що відбивають лежачу в основі мутацій ФАГ алельну гетерогенність. Показано, що введення в дієту ВН4 має лікувальний ефект через кілька механізмів, викликаних підвищенням кількості нормального кофактора, що входить у контакт з мутантним.

Ці механізми включають стабілізацію мутантного ферменту, захист ферменту від розкладання клітиною, збільшення надходження кофактора до ферменту, що має низьку спорідненість з ВН4, та інші корисні ефекти у кінетичних та каталітичних властивостях ферменту. Забезпечення підвищеної кількості кофактора - загальна стратегія, що застосовується при лікуванні багатьох вроджених помилок метаболізму.

Материнська фенілкетонурія

Зазвичай успішне лікування фенілкетонурії (ФКУ) дозволяє хворим гомозиготам вести повноцінне життя та мати практично нормальні перспективи дітонародження. У минулому дієту з низьким вмістом фенілаланіну припиняли у більшості пацієнтів з ФКУ у середньому дитинстві, ґрунтуючись на припущенні (помилковому, як встановлено в даний час), що функціонування зрілої нервової системи не порушується при поверненні гіперфенілаланін-мії. Згодом було виявлено, що майже все потомство жінок з фенілкетонурією (ФКУ), які не отримували лікування, аномально; більшість цих дітей із затримкою розумового розвитку, багато хто має мікроцефалію, затримку росту та вади розвитку, особливо серця.

Як пророкують принципи менделюючого успадкування, всі ці діти - гетерозиготи.Таким чином, затримка їхнього розвитку викликана не власною генетичною конституцією, а високотератогенним ефектом високих рівнів фенілаланіну в материнській крові. Відповідно необхідно, щоб жінки з фенілкетонурією (ФКУ), які планують вагітність, починали дотримуватися дієти з низьким вмістом фенілаланіну ще до зачаття.

Редактор: Іскандер Мілевскі. Дата поновлення публікації: 18.3.2021

1. Генетика фенілкетонурії. успадкування
2. Генетика хвороби Тея-Сакса. успадкування
3. Генетика мукополісахаридозів. Спадкування синдромів Гурлер, Шейє, Хантера
4. Генетика І-клітинної хвороби. Молекулярні основи
5. Генетика менделюючої сприйнятливості до грибкової та бактеріальної інфекції - Mendelian susceptibility to mycobacterial disease (MSMD)
6. Генетика гомоцистінурії. успадкування
7. Генетика порушень обміну вітамінів (кофакторів). успадкування
8. Генетика ферментопатій (ферментативна недостатність). успадкування
9. Генетика недостатності альфа-1-антитрипсину. успадкування
10. Генетика гострої порфірії, що перемежується. успадкування