Як успадковуються мітохондрії?

Деякі родоводи спадкових хвороб що неспроможні пояснюватися типовим менделирующим успадкуванням ядерних генів. Тепер відомо, що вони спричинені мутаціями мітохондріального геному та виявляють материнське успадкування. Хвороби, спричинені мутаціями в мітДНК, демонструють безліч незвичайних особливостей, що походять з унікальних характеристик біології та функції мітохондрій.

Мітохондріальний геном

Не вся РНК і білок, що синтезуються в клітині, кодуються ДНК ядра; невелика, але важлива частка кодується у генах мітохондріального геному. Цей геном складається з кільцевої хромосоми розміром 16,5 кілобази, що міститься в органелах мітохондріях, а не в ядрі. Більшість клітин містить щонайменше 1000 молекул мітДНК, розподілених по сотнях окремих мітохондрій. Важливим винятком є ​​зрілий овоцит, що має понад 100 000 копій мітДНК, що формують до однієї третини загального вмісту ДНК у цих клітинах.

Мітохондріальна хромосома містить 37 генів. Вони кодують 13 поліпептидів - компонентів ферментів окисного фосфорилювання, два типи рРНК і 22 тРНК, необхідні трансляції транскриптів генів мітохондрій. Інші поліпептиди комплексу окисного фосфорилювання кодуються ядерним геномом.

У мітДНК виявлено понад 100 різних перебудов та 100 різних точкових мутацій, що викликають хвороби у людини, що часто вражають ЦНС та м'язово-скелетну систему (наприклад, міоклонус-епілепсія з «рваними» червоними волокнами – MERRF).Хвороби, викликані цими мутаціями, мають різний тип успадкування через три незвичайні характеристики мітохондрій: реплікативної сегрегації, гомоплазмії та гетероплазмії, а також материнського успадкування.

Реплікативна сегрегація мітохондріальної хромосоми

Перша унікальна характеристика мітохондріальної хромосоми - відсутність керованої сегрегації, що спостерігається в мітозі та мейозі 46 ядерних хромосом. При розподілі клітини численні копії мітДНК у кожній мітохондрії клітини копіюються і довільно розходяться у знову синтезовані мітохондрії. Мітохондрії, своєю чергою, випадково розподіляються між дочірніми клітинами. Цей процес відомий як реплікативна сегрегація.

Гомоплазмія та гетероплазмія мітохондріальної хромосоми

Друга унікальна характеристика генетики мітДНК виникає через те, що більшість клітин містять багато копій молекул мітДНК. Коли мутація виникає в мітДНК, вона спочатку присутня тільки в одній із молекул у мітохондрії. В ході реплікативної сегрегації мітохондрію, що містить мутантну мітДНК, виробляє численні копії мутантної молекули.

При розподілі клітина, що містить суміш нормальних та мутантних мітохондріальних ДНК, може передавати в дочірні клітини пропорції мутантної і дикої мітДНК. Одна дочірня клітина може випадково отримати мітохондрії, що містять чисту популяцію нормальних або чисту популяцію мутантних мітохондріальних ДНК (ситуація, відома як гомоплазмія). Крім того, дочірня клітина може отримати суміш мітохондрій з мутацією та без неї (гетероплазмія).

Оскільки фенотипова експресія мутації в мітДНК залежить від відносних пропорцій нормальної та мутантної мітДНК у клітинах, що формують різні тканини, неповна пенетрантність, змінна експресивність та плейотропія – типові характеристики мітохондріальних хвороб.

Материнське успадкування мітохондріальної ДНК

Результат, визначений характеристиками генетики мітДНКназивається материнським успадкуванням. Мітохондрії сперматозоїдів зазвичай відсутні в ембріоні, тому мітДНК успадковується від матері. Таким чином, усі діти жінки, гомоплазмічній за мутацією мітДНК, успадкують мутацію, тоді як жоден із потомства чоловіка, що несе ту ж мутацію, не успадкує дефектну ДНК.

Материнське успадкування гомоплазмічної мутації мітДНК, що викликає спадкову нейропатію зорового нерва Лебера

Особливості материнського успадкування при гетероплазмії матері виявляють додаткові характеристики генетики мітДНК, що мають медичне значення. По-перше, невелика кількість молекул мітДНК в овоцитах, що розвиваються, згодом збільшується до величезної кількості, що спостерігається в зрілих овоцитах. Це обмеження з подальшим множенням мідДНК у ході овогенезу характеризують так зване «пляшкове шийка» генетики мітохондрій.

Саме тому варіабельність відсоткового змісту мутантних молекул мітДНК, що виявляється у потомстві матері з гетероплазмією, виникає, принаймні частково, внаслідок збільшення лише частини мітохондріальних хромосом в овогенезі. Очікується, що мати з високою пропорцією мутантних молекул мітДНК більш ймовірно виробить яйцеклітини з високою пропорцією мутантних молекул мітДНК, і, отже, клінічніше уражене потомство, ніж мати з нижчою пропорцією.Є один виняток з материнського успадкування, коли в матері є гетероплазмія по делеції в мітДНК; з невідомих причин делеційна молекула мітДНК зазвичай не передається від клінічно хворих матерів їхнім дітям.

Хоча мітохондрії майже завжди успадковуються виключно через матиіснує принаймні один приклад батьківського успадкування мітДНК у пацієнтів з мітохондріальною міопатією. Отже, у пацієнтів із спорадичними мутаціями мітДНК, що спостерігаються, повинна враховуватися рідкісна можливість батьківського успадкування мітДНК.

Точне визначення сімейної родоводу - важлива частина роботи з кожним пацієнтом. Родовід можуть демонструвати як типові менделірующіе варіанти успадкування, так і більш рідкісні, викликані мітохондріальними мутаціями і статевим мозаїцизмом; або складні варіанти сімейних випадків, що не відповідають жодному з типів спадкування. Визначення типу спадкування важливе не тільки для встановлення діагнозу у пробанда, це також ідентифікує інших індивідуумів у сім'ї, які перебувають у групі ризику і потребують обстеження та консультування.

Незважаючи на складні цитогенетичні та молекулярні аналізи, що використовуються генетиками, точна сімейна історія, включаючи родовід сім'ї, залишається фундаментальним засобом для всіх лікарів та генетичних консультантів, що використовується при плануванні індивідуального лікування пацієнтів.

Характеристика мітохондріального наслідування:
• Жінки, гомоплазматичні за мутацією, передають цю мутацію всім дітям; чоловіки з аналогічною мутацією – ні.
• Жінки, гетероплазматичні за точковими мутаціями і дуплікаціями, передають їх усім дітям.Частка мутантних мітохондрій у нащадків і, отже, ризик розвитку та тяжкість хвороби можуть значно змінюватися в залежності від частки мутантних мітохондрій у матері, а також випадково, внаслідок невеликої кількості мітохондрій у «пляшковому шийці» при дозріванні овоцитів. Гетероплазматичні делеції зазвичай не успадковуються.
• Частка мутантних мітохондрій у різних гетероплазматичних тканинах по мутації пацієнтів може значно змінюватися, викликаючи різні прояви хвороби в одній сім'ї з гетероплазмією мітохондріальної мутації. Часто спостерігаються плейотропізм та варіабельна експресивність у різних хворих в одній сім'ї.

Редактор: Іскандер Мілевскі. Дата поновлення публікації: 18.3.2021

1. Що таке мозаїцизм? Соматичний мозаїцизм та мозаїцизм за статевими клітинами
2. Геномний імпринтинг у родоводі. Приклади
3. Хвороби експансії нестабільних нуклеотидних повторів. Приклади
4. Хвороба Гентінгтона: причини, ознаки, фенотип
5. Синдром ламкої Х-хромосоми: причини, ознаки, фенотип
6. Міотонічна дистрофія: причини, ознаки, фенотип
7. Атаксія Фрідрейха: причини, ознаки, фенотип
8. Імітація менделюючого спадкування. Приклади
9. Характеристика мітохондріального наслідування. Особливості
10. Полігенні хвороби. Багатофакторний тип успадкування

Вчені з'ясували, чому ми отримуємо мітохондріальну ДНК лише від мами.

Отримання ДНК від батьків є основою статевого розмноження.Але один виняток спантеличував вчених протягом десятиліть: більшість тварин, включаючи людину, успадковують ДНК, що знаходиться всередині мітохондрій - енергетичних центрів клітини - виключно від матерів, при цьому всі сліди мітохондріальної ДНК батька знищуються в момент злиття сперматозоїда з яйцеклітиною. це відбувається.

Мітохондрії мають свою власну унікальну ДНК, яка зазвичай передається винятково від матері. механізму, задокументованого як у черв'яків та гризунів, так і у людей.

"Хлопцям може бути принизливо це чути, але це правда, - жартує Сюе. - Наш матеріал настільки небажаний, що еволюція розробила кілька механізмів, щоб гарантувати його видалення в процесі розмноження"

Існує теорія, що після битви з мільйонами інших сперматозоїдів за проникнення в яйцеклітину мітохондрії переможця виснажуються і пошкоджуються настільки, що їх передача майбутнім поколінням може мати катастрофічні наслідки з точки зору еволюції.

Сюе і його команда вирішили з'ясувати, що відбувається, коли батьківські мітохондрії не самознищуються.

Цілком зупинити процес знищення батьківської мітохондрії команда не змогла, що показує, наскільки стійкий цей еволюційний процес.Але їм удалося відстрочити його приблизно на 10 годин. Коли вони зробили це в запліднених яйцях, це призвело до значного зниження АТФ, що відіграє основну роль обміні енергії в клітинах живих організмів. Якщо черв'яки взагалі виживали, вони порушувалися когнітивні здібності, змінювалася активність і виникали труднощі з відтворенням.

"Ці результати дають важливу інформацію про те, чому батьківські мітохондрії повинні бути швидко видалені на ранніх стадіях розвитку", - говорить Сюе.

Однак, коли дослідники лікували хробаків формою вітаміну K2, відомої як MK-4, нормальний рівень АТФ у ембріонів відновлювався, що в результаті впливало на пам'ять, активність та відтворення у дорослих особин.

Надія на лікування маловивчених хвороб

Автори відзначають, що є лише кілька задокументованих випадків, у яких батьківська мітохондріальна ДНК могла бути виявлена ​​у дорослих людей. В одній статті описується 28-річний чоловік із проблемами дихання, слабкими м'язами та непереносимістю фізичних вправ. В іншій документовано 17 членів трьох неспоріднених сімей, у яких було зафіксовано втому, м'язові болі, затримки мови та неврологічні симптоми.

Для більш детального розуміння процесу необхідні додаткові дослідження на більших тваринах і людях. Сюе підозрює, що в деяких випадках, як і у хробаків, навіть невелика затримка в процесі знищення батьківської мітохондрії може призвести до розвитку захворювань людини, що важко діагностуються.

Результати дають нові підказки про причини деяких мітохондріальних порушень, які перешкоджають здатності організму виробляти енергію та сукупно впливають приблизно на одну з 5000 осіб. Також дослідження описує новий підхід до потенційної профілактики чи лікування – простий вітамін K2.

Дослідження опубліковано у журналі Science Advances.