БЕТМИГА

Препарат Бетмига - Засіб, що застосовується в урології, для лікування частого сечовипускання та нетримання сечі.

Мірабегрон є потужним селективним агоністом бета-3-адренорецепторів. Під дією мірабегрону відбувається розслаблення гладких м'язів сечового міхура у тварин та в ізольованій тканині людини, підвищення концентрації циклічного аденозинмонофосфатази (цАМФ) у тканинах сечового міхура тварин і відзначається розслаблюючий вплив на сечовий міхур на функціонуючій моделі сечового міхура у тварин.

Мірабегрон підвищує середній обсяг сечі при сечовипусканні та знижує частоту сечовипускання без скорочення м'язів сечового міхура поза сечовипусканням без впливу тиску або залишкової сечі на порожнину сечового міхура на моделі гіперактивного сечового міхура тварин. У моделях на сечовому міхурі тварин світу бегрон показував зниження частоти сечовипускання. Ці результати показують, що мірабегрон підвищує функцію утримання сечі шляхом стимуляції бета-3-адренорецепторів у м'язах сечового міхура.

Симпатична стимуляція нервових рецепторів переважає на етапі утримання сечі, коли сеча накопичується у сечовому міхурі. Норадреналін вивільняється з нервових закінчень, стимулюючи переважно бета-адренорецептори в м'язовій тканині сечового міхура, і відповідно розслаблює гладкі м'язи сечового міхура. Під час фази накопичення сечі сечовий міхур переважно перебуває під контролем парасимпатичної нервової системи. Ацетилхолін, що вивільняється у тазових нервових закінченнях, стимулює холінергічні М2 та МОЗ-рецептори, викликаючи скорочення сечового міхура. Активація M2-шляху також пригнічує бета-3-адренорецептори, підвищуючи цАМФ.Тому стимуляція бета-3-адренорецепторів не впливає на накопичення сечі. Це було підтверджено на моделях з частковою уретральною обструкцією, де мірабегрон знижував частоту скорочення сечового міхура без скорочення м'язів сечового міхура поза сечовипусканням без впливу тиску або залишкової сечі на порожнину сечового міхура.

Фармакокінетика

Після прийому у здорових добровольців мірабегрон всмоктується в кров'яне русло і досягає максимальної концентрації в плазмі (C max ) через 3 або 4 години після прийому. Біодоступність збільшується з 29 до 35% після підвищення дози з 25 мг до 50 мг. При цьому середні значення C max і AUC збільшилися більш ніж пропорційно зазначеного діапазону доз. У загальній популяції чоловіків і жінок при 2-кратному збільшенні дози мірабегрону з 50 мг до 100 мг спостерігалося збільшення C max та AUC tau приблизно в 2,9 та 2,6 раза відповідно, тоді як 4-кратне збільшення дози мірабегрону з 50 мг до 200 мг індукує збільшення Cmax та AUC tau приблизно в 8,4 та 6,5-рази.

Стійка концентрація досягається протягом 7 днів (прийом мірабегрону один раз на добу). Після того, при введенні один раз на день, плазмові рівні мірабегрону зберігаються в стабільному стані приблизно вдвічі вище, ніж після одноразового прийому.

Показання до застосування

Препарат Бетмига застосовується у симптоматичному лікуванні термінових позивів до сечовипускання, збільшення частоти сечовипускання та/або нетримання сечі, які можуть виникнути у дорослих пацієнтів із синдромом гіперактивного сечового міхура (СГСМ).

Спосіб застосування

Дорослі, зокрема. пацієнти похилого віку.

Рекомендована доза становить 50 мг один раз на добу незалежно від їди.

Пігулки Бетмига слід приймати раз на день, запиваючи рідиною; таблетку ковтають цілком; не слід розжовувати, ділити на частини чи подрібнювати таблетку.

Побічні дії

Більшість побічних реакцій були легким або середнім ступенем тяжкості.

Найбільш частими побічними реакціями були тахікардія та інфекції сечовивідних шляхів. Частота тахікардії становила 1,2% і призводила до припинення лікування 0,1% пацієнтів. Частота інфекцій сечовивідних шляхів становила 2,9%. Інфекції сечовивідних шляхів не призводили до припинення лікування одного з пацієнтів. Серйозні побічні реакції включали фібриляцію передсердь (0,2%).

Інфекції та інвазії: вагінальні інфекції.

Інфекція сечових шляхів: цистит.

Психічні розлади: безсоння.

З боку органів зору: набряк повік.

Порушення з боку серця: тахікардія, серцебиття, фібриляція передсердь.

З боку судинної системи: гіпертензивний криз.

З боку системи травлення: нудота, запор, діарея, диспепсія, гастрит, набряк губ.

З боку шкіри та підшкірної тканини: кропив'янка, висипання, макульозне висипання, папульозний висип, свербіж, лейкоцити-кластичний васкуліт, пурпура, ангіоневро-тичний набряк.

Порушення з боку кістково-м'язової системи: набряк суглобів.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: вульвовагінальна свербіж.

Зміни показників лабораторних досліджень: підвищення артеріального тиску, збільшення ГГТ, підвищення показників АЛТ/АСТ.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: затримка сечі.

З боку нервової системи: біль голови, запаморочення.

Протипоказання

Протипоказання до застосування препарату Бетмига є: підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин; тяжка неконтрольована гіпертензія (систолічний артеріальний тиск ≥ 180 мм рт. ст.

Вагітність

Існують обмежені дані щодо застосування мірабегрону під час вагітності. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Не рекомендується приймати препарат Бетмига під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не користуються протизаплідними засобами.

У гризунів мирабегрон виводиться з грудним молоком, і тому існує ризик потрапляння препарату до грудного молока. Не досліджували вплив мірабегрону на вироблення грудного молока в організмі людини або його вплив на грудне вигодовування дитини. Мірабегрон не слід призначати жінкам у період годування груддю.

Дослідження на тваринах не виявили впливу при застосуванні мірабегрону не в терапевтичних дозах. Не оцінювався вплив миробігрону на фертильність людини.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Дані дослідження in vitro.

Мірабегрон транспортується та метаболізується різними шляхами. Мірабегрон є субстратом для цитохрому Р450 (CYP) 3A4, CYP2D6, БУТИРИЛХОЛІНЕСТЕРАЗИ, уридиндифосфо-глюкуроносіл-трансферази (UGT), транспортера Р-глікопротеїн (P-gp) і транспортерів органічних катіонів. Дослідження мірабегрону з використанням мікросом печінки людини та рекомбінантних ферментів CYP людини показали, що мірабегрон є помірним інгібітором CYP2D6, залежить від часу та слабким інгібітором CYP3A. Мірабегрон у високих концентраціях пригнічував транспортування лікарських засобів, опосередковане Р-глікопротеїном.

Дані дослідження in vivo.

Генетичний поліморфізм CYP2D6 має мінімальний вплив на середню концентрацію мірабегрону в плазмі крові (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»).

Не очікується і не досліджувалась взаємодія мирбегрону з відомим інгібітором CYP2D6. У пацієнтів, які приймають інгібітори CYP2D6 або з уповільненим метаболізмом CYP2D6, необхідна корекція дози миробегрону.

Взаємодія з лікарськими засобами.

Вплив одночасного застосування лікарських засобів на фармакокінетику мірабегрону та вплив мірабегрону на фармакокінетику інших препаратів досліджувався при прийомі разової та багаторазових доз. Більшість лікарських взаємодій вивчалася при призначенні мірабегрону в дозі 100 мг, при застосуванні у формі пероральних таблеток з контрольованим вивільненням (OCAS).

У дослідженнях взаємодії мірабегрону з метопрололом та метформіном використовували мірабегрон з негайним вивільненням (IR) у дозі 160 мг. Не очікується клінічно значущої лікарської взаємодії між мірабегроном та лікарськими засобами, які інгібують, індукують або є субстратом або транспортером одного з ферментів CYP, за винятком інгібуючого впливу мірабегрону на метаболізм субстратів CYP2D6.

Вплив інгібітори ферментів.

У здорових добровольців у присутності кетоконазолу, сильного інгібітора CYP3A/P-глікопротеїну показники експозиції мірабегрону (AUC) збільшувалися в 1,8 раза. При одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A та/або Р-глікопротеїну корекцію дози лікарського засобу Бетміга проводити не потрібно.Однак для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня та середнього ступеня тяжкості (СКФ від 30 до 89 мл/хв/1,73 м 2 ) або печінковою недостатністю легкого ступеня (клас А по Чайлд-П'ю) при одночасному застосуванні з такими сильними інгібіторами CYP3A , як ітраконазол, кетоконазол, ритонавір та кларитроміцин, рекомендована доза становить 25 мг один раз на добу незалежно від їди (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При одночасному застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A не рекомендується застосовувати препарат Бетміга пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (СКФ від 15 до 29 мл/хв/1,73 м 2 ) або пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас B за Чайлд-П) ) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та "Особливості застосування").

Вплив на індуктори ферментів.

Речовини, які є індукторами CYРЗА або P-глікопротеїну, знижують концентрацію мірабегрону у плазмі крові. При застосуванні рифампіцину або інших індукторів CYP3A у терапевтичних дозах або P-глікопротеїнів не слід проводити корекцію дози миробегрону.

Вплив миробегрону на субстрати CYP2D6.

У здорових добровольців мірабегрон помірно інгібує CYP2D6, активність якого відновлюється через 15 днів після відміни мірабегрону. Щоденний разовий прийом мірабегрону негайного вивільнення призводив до збільшення Cmax на 90% та збільшення AUC на 229% при прийомі разової дози метопрололу. Щоденний разовий прийом мірабегрону призводив до збільшення Cmax на 79% та підвищення AUC на 241% при прийомі разової дози дезіпраміну.

Слід бути обережними при одночасному прийомі мірабегрону з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним індексом та сильним впливом на метаболізм CYP2D6, такими як тіоридазин, антиаритмічними засобами типу 1С (наприклад, з флекаїнідом, пропафеноном) та трициклічними антидепресантином (наприклад, з дециклічними антидепресантами).

Також слід обережно застосовувати мірабегрон одночасно з субстратами CYP2D6, для яких потрібно індивідуально титрувати дозу.

Вплив миробегрону на транспортери ферментів.

Мірабегрон є слабким інгібітором Р-глікопротеїну (P-GP). При прийомі дигоксину у здорових добровольців мірабегрон може збільшити показники Cmax та AUC на 29% та 27% відповідно. Для пацієнтів, які одночасно починають приймати лікарський засіб Бетміга та дигоксин, слід призначати найнижчу дозу дигоксину. Для отримання бажаного клінічного ефекту необхідно контролювати концентрацію дигоксину в крові та титрувати дозу дигоксину. Слід брати до уваги потенціал пригнічення Р-глікопротеїну мірабегроном при застосуванні препарату Бетміга одночасно з лікарськими засобами, чутливими субстратами P-GP, наприклад, з дабігатран.

Інші взаємодії. Не відзначалося жодних клінічно значимих взаємодій мирабегрону при одночасному застосуванні в терапевтичних дозах з Соліфенацином, тамсулозином, варфарином, метформіном або з комбінованими оральними контрацептивами, що містять этилестрадиол і левоноргестрел. Не слід проводити корекцію дози.

Посилення впливу мірабегрону при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами може виражатися у збільшенні частоти пульсу.

Передозування

Мірабегрон застосовували в разовій дозі 400 мг здоровим добровольцям, відзначалися серцебиття (в 1 із 6 добровольців) та підвищення частоти пульсу більше 100 ударів на хвилину (у 3 з 6 добровольців). добровольців відзначалося підвищення частоти пульсу та систолічного артеріального тиску

Лікування передозування симптоматичне та підтримуюче У разі передозування рекомендується контролювати частоту пульсу, артеріальний тиск та проводити ЕКГ-контроль.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30°С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Форма випуску

Бетміга – таблетки пролонгованої дії 25 мг;

Упаковка: по 10 таблеток у блістері. По 1 або 3 блістери у картонній упаковці.

склад

1 таблетка Бетміга містить 25 мг або 50 мг мірабегрону.

Допоміжні речовини: макрогол 8000, макрогол 2000000, гідроксипропілцелюлоза, бутилгідрокситолуол (E 321), магнію стеарат.

Плівкове покриття: для таблеток по 25 мг - Opadry 03F43159 (гіпромеллоза, макрогол 8000, оксид заліза жовтий (E 172), оксид заліза червоний (E 172)); для таблеток по 50 мг - Opadry 03F42100 жовтий (E 172)).

Додатково

Існують обмежені дані щодо застосування лікарського засобу Бетміга пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (СКФ від 15 до 29 мл/хв/1,73 м 2 ); мг.Лікарський засіб Бетміга не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (СКФ від 15 до 29 мл/хв/1,73 м 2 ) при одночасному застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») .

Не досліджувався застосування лікарського засобу Бетміга пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас C за шкалою Чайлд-П'ю), тому не рекомендується застосовувати препарат даної категорії пацієнтів. Лікарський засіб Бетміга не рекомендується застосовувати пацієнтам із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) при одночасному застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A («Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Мірабегрон може підвищувати артеріальний тиск. Необхідно вимірювати артеріальний тиск перед початком лікування та періодично протягом усього курсу лікування, особливо у пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Дані щодо застосування препарату пацієнтам з артеріальною гіпертензією 2-го ступеня (систолічне АТ≥ 160 мм рт. ст. або діастолічне АТ≥ 100 мм рт. ст.) обмежені.

Пацієнти з вродженим чи набутим подовженням інтервалу QT.

При застосуванні мірабегрону в терапевтичних дозах у ході клінічних досліджень не відзначалося клінічно значимих подовженого інтервалу QT на кардіограмі. Оскільки не досліджувалося застосування мірабегрону пацієнтам, які приймають лікарські засоби, які можуть подовжити інтервал QT, або пацієнтам з наявністю в анамнезі подовженого інтервалу QT, вплив мірабегрону на стан даних пацієнтів невідомий.Слід бути обережними при застосуванні мірабегрону даної категорії пацієнтів.

Пацієнти з обструкцією сечового міхура та пацієнти, які приймають антимускаринові лікарські засоби для лікування синдрому гіперактивного сечового міхура.

При застосуванні мірабегрону в постмаркетинговий період повідомлялося про затримку сечі у пацієнтів з обструкцією сечового міхура та у пацієнтів, які приймали антимускаринові лікарські засоби для лікування синдрому гіперактивного сечового міхура. пацієнтів, які приймали препарат Бетміга; Лікарський засіб Бетміга слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які приймають антимускаринові лікарські засоби для лікування синдрому гіперактивного сечового міхура.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами.

Бетміга не впливає або незначно впливає на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.

Основні параметри

Бетмига - інструкція із застосування

склад плівкової оболонки: опадрай 03F43159 (гіпромелоза 2910 6 мПа сек 69,536%, макрогол 8000 13,024%, барвник заліза оксид жовтий 14,440%, барвник заліза оксид червоний 3,000%) 7,5 мг.

Одна таблетка 50 мг містить:

діюча речовина - 50,0 мг миробігрону,

допоміжні речовини - макрогол 2000000 70,0 мг, макрогол 8000 119,6 мг, гіпоролоза 7,5 мг, бутилгідрокситолуол 0,4 мг, магнію стеарат 2,5 мг,

склад плівкової оболонки: опадрай 03F42192 (гіпромелоза 2910 6 мПасек 69,536%, макрогол 8000 13,024%, барвник заліза оксид жовтий 17,440%) 7,5 мг.

Опис

Таблетка 25 мг - овальна, двоопукла таблетка, покрита плівковою оболонкою, коричневого кольору, що має гравірування "325" та графічне зображення логотипу компанії "Астеллас" на одній стороні, ядро ​​білого або майже білого кольору.

Таблетка 50 мг - овальна, двоопукла таблетка, покрита плівковою оболонкою, жовтого кольору, що має гравірування "355" і графічне зображення логотипу компанії "Астеллас" на одній стороні, ядро ​​білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Засіб для лікування урологічних захворювань

Код АТХ

Фармакодинаміка:

Механізм дії

Мірабегрон – потужний селективний агоніст бета₃-адренорецепторів У дослідженнях при впливі мірабегрону продемонстровано розслаблення гладких м'язів сечового міхура у щурів та в ізольованому препараті людських тканин, а також збільшення концентрацій цАМФ у тканинах сечового міхура у щурів. Таким чином, мірабегрон покращує резервуарну функцію сечового міхура за рахунок стимуляції бета.₃-адренорецепторів, розташованих у його стінці.

У дослідженнях продемонстровано ефективність мірабегрону як у пацієнтів, які раніше отримували М-холіноблокатори для лікування гіперактивного сечового міхура (ГМП), так і у пацієнтів без анамнезу попередньої терапії М-холіноблокаторами. Мірабегрон також був ефективним у пацієнтів з ГМП, які припинили лікування М-холіноблокаторами через відсутність ефекту.

Фармакодинаміка

У ході 12-тижневого дослідження у чоловіків із симптомами з боку нижніх сечових шляхів (СНМП) та інфравезикальною обструкцією (ІВО) продемонстровано безпеку та хорошу переносимість миробігрону в дозах 50 та 100 мг один раз на добу, а також відсутність впливу мірабегрону на цистометричні.

Вплив на інтервал QT

У дозах 50 і 100 мг мірабегрон не впливав на скоригований за частотою пульсу інтервал QT (величина QTcI), що зафіксовано при проведенні аналізу для груп за статевою ознакою та для всієї групи пацієнтів.

Вплив повторного перорального прийому мірабегрону в терапевтичній дозі (50 мг один раз на добу) та надтерапевтичних дозах (100 та 200 мг один раз на добу) на величину QTcI вивчено в окремому дослідженні (дослідження TQT) (n = 164 здорових добровольця чоловіків та n = 153 здорових добровольців жінок).

Як у чоловіків, так і у жінок, які отримували мірабегрон у дозах 50 та 100 мг, верхня межа одностороннього 95% довірчого інтервалу для найбільшої узгодженої в часі різниці з плацебо за величиною QTcI у будь-який момент часу не перевищувала 10 мсек.

Вплив на частоту пульсу та величину артеріального тиску у пацієнтів із ГМП

У ході 12-тижневих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень 3 фази у пацієнтів з ГМП (середній вік 59 років), які отримували 50 мг мірабегрону один раз на добу, відмічено збільшення вихідних середніх значень різниці з плацебо за частотою пульсу (на 1 уд/хв. ) та систолічного артеріального тиску/діастолічного артеріального тиску (САД/ДАД) (приблизно на 1 мм рт ст або менше).

Зміни частоти пульсу та величини артеріального тиску на фоні лікування є оборотними та відбуваються після відміни препарату.

Вплив на внутрішньоочний тиск (ВГД)

Через 56 днів після початку прийому мірабегрону в дозі 100 мг один раз на добу у здорових добровольців не зафіксовано підвищення ВГД. У дослідженні I фази (n = 310) проведено оцінку впливу мірабегрону на величину ВГД за допомогою аппланаційної тонометрії за Гольдманом: мірабегрон у дозі 100 мг не відрізнявся від плацебо за величиною ефекту щодо середньої величини зміни вихідних середніх індивідуальних значень ВГД на 56 день.

Фармакокінетика:

Загальні характеристики

Після перорального застосування мірабегрон всмоктується в кровотік і досягає максимальної концентрації в плазмі (С_мах) у проміжок часу між трьома та чотирма годинами після прийому. У дослідженнях виявлено підвищення абсолютної біодоступності з 29 до 35% після підвищення дози з 25 до 50 мг. При цьому середнє значення С_мах і величина ППК зростали більш ніж пропорційно дозі.

Рівноважні концентрації досягаються через 7 днів прийому мірабегрону одноразово на добу.

Після багаторазового застосування один раз на добу концентрації мірабегрону в плазмі крові в рівноважному стані приблизно вдвічі перевищують після одноразового прийому препарату.

Вплив прийому їжі на всмоктування препарату

У ході досліджень 3 фази продемонстровано однакову ефективність та безпеку лікування при прийомі мірабегрону під час та поза їдою. Таким чином, рекомендовану дозу мірабегрону можна приймати як під час, так і поза їдою.

Мірабегрон інтенсивно розподіляється в організмі. Обсяг розподілу у стабільних умовах (V_ss) становить приблизно 1670 л.Мірабегрон зв'язується (приблизно 71%) з білками в плазмі крові, а також демонструє спорідненість середнього ступеня з альбуміном та альфа-1кислим глікопротеїном. Мірабегрон розподіляється до еритроцитів. Концентрації 14 С-мірабегрону в еритроцитах були в 2 рази вищими, ніж у плазмі (як показали дослідження in vitro).

Існує багато шляхів метаболізму мирабегрона в організмі, у тому числі, деалкілування, окислення, (пряме) глюкуронування та амідний гідроліз. Після одноразового введення 14 С-мірабегрону основним циркулюючим компонентом є мірабегрон. У плазмі крові людини виявлено два основні метаболіти мирабегрона: обидва є глюкуронідами (метаболіти фази II) і становлять, відповідно, 16% та 11% від загальної концентрації препарату. Ці метаболіти не мають фармакологічної активності.

Незважаючи на участь ізоферментів CYP2D6 та CYP3A4 в окисному шляху метаболізму світубегрону в умовах in vitro, в умовах in vivo роль цих ізоферментів у спільній елімінації невелика.

Загальний кліренс (Сl_заг)препарату з плазми- приблизно 57 л/год. Кінцевий період напіввиведення (t_1/2) - приблизно 50 годин. Нирковий кліренс (Сl_поч) - приблизно 13 л/година, що відповідає майже 25% величини Сl_ощ. Основні механізми виведення нирками – активна канальцева секреція та клубочкова фільтрація. Кількість виділеного із сечею незміненого мірабегрону носить дозозалежний характер і варіює від 6,0% після прийому препарату у добовій дозі 25 мг до 12,2% після прийому добової дози 100 мг.

Після прийому 160 мг 14 С-мірабегрона здоровими добровольцями приблизно 55% радіомітки виявлено у сечі та 34% - у калі.Фракція незміненого мирабегрона становила приблизно 45% всього міченого ізотопом препарату в сечі, що вказувало на присутність метаболітів. Більшість міченого ізотопом препарату в калі була представлена ​​незміненим мірабегроном.

Особливості фармакокінетики в окремих категорій пацієнтів

У пацієнтів похилого віку необхідності корекції дози немає. У дослідженнях значення С_мах і ППК для миробегрону та його метаболітів були подібними у літніх (≥65 років) та молодших добровольців (18-45 років).

Корекція дози в залежності від статі пацієнта не потрібна.

Корекція дози в залежності від раси пацієнта не потрібна. Раса не впливає на фармакокінетику препарату.

Пацієнти з нирковою недостатністю

У добровольців з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (рСКФ, розрахована за формулою дослідження MDRD = 60-89 мл/хв/1,73 м 2 ) середні значення С_мах та ППК після одноразового прийому 100 мг мірабегрону перевищували такі у добровольців без порушення функції нирок на 6 та 31% відповідно.

У добровольців із нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (рСКФ 30-59 мл/хв/1,73 м 2 ) середні значення С_мах та ППК після прийому 100 мг мірабегрону перевищували такі у добровольців без порушення функції нирок на 23 та 66% відповідно.

У добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (рСКФ 15-29 мл/хв/1,73 м 2 ) середні значення С_мах та ППК після прийому 100 мг мірабегрону перевищували такі у добровольців без порушення функції нирок на 92 та 118% відповідно.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Після одноразового прийому мірабегрону в дозі 100 мг середні значення С_мах та ППК у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (клас А по Чайлд-П'ю) перевищували такі у добровольців без порушення функції печінки на 9 та 19% відповідно.

Після одноразового прийому мірабегрону в дозі 100 мг середні значення С_мах та ППК у пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за Чайлд-П'ю) перевищували такі у добровольців без порушення функції печінки на 175 та 65% відповідно.

У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С по Чайлд-П'ю) досліджень із мірабегроном не проводилося.

Показання:

Гіперактивний сечовий міхур (ГМП) із симптомами нетримання сечі, прискореного сечовипускання та ургентних позивів до сечовипускання.

Протипоказання:

- Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.

- Дитячий вік (відсутність даних щодо ефективності та безпеки).

- Вагітність та період грудного вигодовування.

- Тяжка стадія ниркової недостатності (рСКФ 15-29 мл/хв/1,73 м 2 ) при одночасному застосуванні сильних інгібіторів ізоферменту CYP3A.

- Тяжка стадія печінкової недостатності (Клас С за шкалою Чайлда-П'ю).

- Тяжка неконтрольована артеріальна гіпертензія, що визначається як систолічний тиск ≥180 мм рт ст та/або діастолічний тиск ≥ 110 мм рт ст.

- Помірна стадія печінкової недостатності (Клас В за шкалою Чайлд-П'ю) при одночасному застосуванні сильних інгібіторів ізоферменту CYP3A.

З обережністю:

Пацієнти з нирковою та печінковою недостатністю

Пацієнти з тяжкою стадією ниркової недостатності повинні лікуватися з обережністю та доза для них не повинна перевищувати 25 мг на добу.

Пацієнти з легкою та помірною стадією ниркової недостатності, які одночасно приймають сильні інгібітори ізоферменту CYP3A, повинні лікуватися з обережністю та доза для них не повинна перевищувати 25 мг на добу.

Пацієнти з помірною стадією печінкової недостатності повинні лікуватися з обережністю та доза для них не повинна перевищувати 25 мг на добу.

Пацієнти з легкою стадією печінкової недостатності (Клас А за шкалою Чайлд-П'ю), які одночасно приймають сильні інгібітори ізоферменту CYP3A, повинні лікуватися з обережністю і доза для них не повинна перевищувати 25 мг на добу.

Пацієнти з вродженим або набутим подовженням інтервалу QТ

Мірабегрон у терапевтичних дозах не продемонстрував клінічно значущого подовження інтервалу QT у рамках проведених досліджень. Однак оскільки пацієнти, які приймають препарати, які можуть провокувати подовження інтервалу QT, не брали участь у вказаних дослідженнях із застосуванням миробігрону, то й вплив на такі категорії пацієнтів не відомий. Цій категорії пацієнтів необхідно приймати мірабегрон з обережністю.

Слід з обережністю призначати мірабегрон у поєднанні з препаратами, що мають вузький терапевтичний індекс, та препаратами, які значною мірою метаболізуються ізоферментом CYP2D6, наприклад, тіоридазин, препаратами для лікування аритмії Тип 1C (наприклад, флекаїнід, пропафенон) та трициклічними , Дезіпрамін).

Мірабегрон також слід приймати з обережністю при сумісному прийомі з препаратами, які метаболізуються ізоферментом CYP2D6 та доза яких підлягає індивідуальному визначенню.

Пацієнти з інфравезикальною обструкцією та пацієнти, які приймають холіноблокатори для лікування ГМП

Під час постмаркетингового спостереження застосування мірабегрону у пацієнтів з інфравезикальною обструкцією (ІВО) та у пацієнтів, які вже приймають холіноблокатори для лікування ГМП, були відмічені випадки затримки сечі. Контрольоване клінічне дослідження безпеки у пацієнтів з ІВО не виявило збільшення затримок сечі у пацієнтів, які отримували препарат мірабегрон, проте призначення мірабегрону має здійснюватися з обережністю для пацієнтів з клінічно значущою ІВО.

Мірабегрон також повинен призначатися з обережністю пацієнтам, які вже приймають холіноблокатори для лікування ГМП.

Вагітність та лактація:

Кількість даних про застосування мірабегрону у вагітних жінок обмежена. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність.

Мірабегрон не рекомендований під час вагітності та у жінок дітородного віку, які не використовують контрацепцію.

Період грудного вигодовування

У гризунів мирабегрон виділяється з грудним молоком, отже, у людини також існує ризик потрапляння препарату до грудного молока. Дослідження щодо вивчення впливу мірабегрону на продукцію грудного молока, виділення мірабегрону з грудним молоком та впливу на дитину відсутні. Мірабегрон не слід застосовувати жінкам у період грудного вигодовування.

Спосіб застосування та дози:

Дорослі (≥18 років), у т.ч. літні

По 50 мг один раз на добу, запиваючи рідиною, незалежно від часу прийому їжі.

Таблетка повинна бути прийнята цілком, її не можна розжовувати, оскільки це може вплинути на пролонговане вивільнення активної речовини.

Пацієнти з нирковою та печінковою недостатністю

У наступній таблиці наведено рекомендовані щоденні дози для пацієнтів, які страждають на ниркову або печінкову недостатність, за наявності або відсутності інгібіторів ізоферменту CYP3A.

Сильні інгібітори ізоферменту CYP3A

Ниркова недостатність (1)

Печінкова недостатність (2)

1. Легка стадія: рСКФ 60-89 мл/хв/1,73 м 2 ; помірна стадія: рСКФ 30-59 мл/хв/1,73 м 2 ; важка стадія: рСКФ 15-29 мл/хв/1,73 м 2

2. Легка стадія: Клас А за шкалою Чайлд-Пью; помірна стадія: Клас В за шкалою Чайлд-П'ю.

Побічні ефекти:

Найбільш частими побічними реакціями, зафіксованими в ході 12-тижневих подвійних сліпих, плацебо-контрольованих досліджень 3 фази у пацієнтів, які отримують мірабегрон у дозі 50 мг, є тахікардія та інфекції сечових шляхів.

У пацієнтів, які отримують мірабегрон у дозі 50 мг, частота тахікардії досягала 1,2%. У 0,1% пацієнтів, які отримують мірабегрон у дозі 50 мг, розвиток тахікардії спричинив дострокове припинення участі в дослідженні.

У пацієнтів, які отримують мірабегрон у дозі 50 мг, частота розвитку інфекцій сечових шляхів досягала 2,9%. Розвиток інфекцій сечових шляхів не спричинив дострокового припинення участі в дослідженні в жодного з пацієнтів, які отримують мірабегрон у дозі 50 мг.

Серйозні небажані реакції включали фібриляцію передсердь (0,2%).

У ході довгострокового (1 рік) дослідження з активним контролем (препарат контролю - м-холіноблокатор) були зафіксовані побічні реакції, подібні до вигляду та частоти з реакціями, зафіксованими під час 12-тижневих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень 3 фази.

Таблиця з даними про побічні реакції

У наступній таблиці представлені побічні реакції, зареєстровані під час лікування мірабегроном у рамках трьох 12-тижневих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень 3 фази:

Інфекція сечовивідних шляхів

Порушення з боку органу зору

Порушення з боку серцево-судинної системи

Порушення з боку нервової системи

Порушення з боку судин

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини

Порушення з боку репродуктивної системи та молочної залози

Відхилення від норми, виявлені у лабораторних дослідженнях

Підвищення артеріального тиску

Підвищення активності гамма-глутамінтрансферази

Підвищення активності аспартатамінотрансферази

Підвищення активності аланінамінотрансферази

* - Виявлено під час постреєстраційного застосування.

(*) - Прямі докази причинно-наслідкового зв'язку між мірабегроном та зазначеними вище побічними ефектами (безсоння, гіпертонічний криз, затримка сечі) на даний момент відсутні.

Передозування:

При одноразовому призначенні мірабегрону здоровим добровольцям використовували дози аж до 400 мг. При використанні такого рівня доз зафіксовано небажані явища у вигляді прискореного серцебиття (у 1 із 6 добровольців) та збільшення частоти пульсу більше 100 уд/хв (у 3 із 6 добровольців).

При багаторазовому (протягом 10 днів) застосуванні препарату у добових дозах до 300 мг у здорових добровольців зафіксовано збільшення частоти пульсу та підвищення систолічного артеріального тиску.

При передозуванні показана симптоматична та підтримуюча терапія.Необхідний контроль частоти пульсу, артеріального тиску та ЕКГ.

Взаємодія:

Дані досліджень in vitro

Мірабегрон є помірним інгібітором із залежністю від часу ізоферменту CYP2D6 та слабким інгібітором ізоферменту CYP3A. У високих концентраціях мирабегрон пригнічував транспорт лікарських засобів, здійснюваний з допомогою Р-гликопротеина.

Дані досліджень in vivo

Поліморфізм ізоферменту CYP2D6

Генетичний поліморфізм ізоферменту CYP2D6 має мінімальний вплив на середню концентрацію мірабегрону у плазмі крові. Хоча взаємодія світубегрону з інгібіторами ізоферменту CYP2D6 не вивчена, теоретично не очікується. У пацієнтів, які приймають інгібітори ізоферменту CYP2D6, а також у пацієнтів із уповільненим метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2D6, необхідності в корекції дози миробегрону немає.

Міжлікарські взаємодії

Більшість міжлікарських взаємодій було вивчено при використанні 100 мг мірабегрону у формі таблеток з контрольованим вивільненням (ОКАС). У дослідженні взаємодій мірабегрону з метопрололом та метформіном використовували мірабегрон з негайним вивільненням (IR) у дозі 160 мг.

Клінічно значущі взаємодії між мірабегроном та лікарськими засобами, які інгібують, активують або є субстратом одного з ізоферментів CYP або переносників, не очікуються, за винятком інгібуючого впливу мірабегрону на метаболізм субстратів ізоферменту CYP2D6.

Вплив на інгібітори ферментів

Концентрація мірабегрону (площа під кривою "концентрація-час" - ППК) збільшилася в 1,8 раза під впливом сильного інгібітора ізоферментів CYP3A/Р-gp кетоконазолу у здорових добровольців.Корекція дози миробегрону не потрібна при сумісному прийомі з інгібіторами ізоферменту CYP3A або P-gp. Однак у пацієнтів, які страждають на легку або помірну ниркову недостатність (рСКФ 30-89 мл/хв/1,73 м 2 ) або легку печінкову недостатність (Клас А за шкалою Чайлда-П'ю), які приймають такі сильні інгібітори ізоферментів CYP3A, як ітраконазол , ритонавір та кларитроміцин, рекомендована щоденна доза мірабегрону становить 25 мг незалежно від їди.

Вплив на індуктори ферментів

Речовини, що індукують ізоферменти CYP3A або P-gp, знижують концентрацію мірабегрону у плазмі. Коригування дози не потрібне при прийомі мірабегрону разом з терапевтичними дозами рифампіцину або інших індукторів ізоферментів CYP3A або P-gp.

Вплив миробігрону на препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP2D6

У здорових добровольців мірабегрон помірно пригнічує ізофермент CYP2D6, активність якого відновлюється через 15 днів після припинення прийому мірабегрону. Щоденний прийом миробігрону призвів до збільшення С_мах на 90% та ППК на 229% для однієї дози метопрололу. Щоденний прийом миробігрону призвів до збільшення С_мах на 79% та ППК на 241% для однієї дози дезіпраміну.

Слід з обережністю призначати мірабегрон у поєднанні з препаратами, що мають вузький терапевтичний індекс, та препаратами, які значною мірою метаболізуються ізоферментом CYP2D6, наприклад, тіоридазин, препаратами для лікування аритмії Тип 1C (наприклад, флекаїнід, пропафенон) та трициклічними , Дезіпрамін).

Мірабегрон також слід приймати з обережністю при сумісному прийомі з препаратами, які метаболізуються ізоферментом CYP2D6 та доза яких підлягає індивідуальному визначенню.

Вплив миробігрону на препарати, що транспортуються білком-переносником (P-gp)

Мірабегрон є слабким інгібітором білка P-gp. Мірабегрон сприяв збільшенню_мах та ППК на 29% та 27% відповідно при прийомі з дигоксином здоровими добровольцями. Для пацієнтів, які починають приймати мірабегрон та дигоксин одночасно, дигоксин підлягає прийому в найменшій дозі. При цьому необхідний моніторинг концентрацій дигоксину в плазмі та підбір подальшої ефективної дози дигоксину за результатами контрольних аналізів. Потенціал інгібування білка P-gp мірабегроном слід брати до уваги при призначенні мірабегрону спільно з препаратами, що транспортуються білками P-gp, наприклад, дабігатраном.

Інші форми взаємодії

Клінічно значущих взаємодій при сумісному прийомі мірабегрону з соліфенацином, тамсулозином, варфарином, метформіном або комбінованими оральними контрацептивами, що містять етинілестрадіол і лівоногестрел, виявлено не було. Коригування дози не потрібне.

Посилення впливу мірабегрону при сумісному прийомі з іншими препаратами виявляється у збільшенні частоти пульсу.

Особливі вказівки:

Пацієнти з тяжкою неконтрольованою артеріальною гіпертензією

Бетміга може підвищувати артеріальний тиск. Рекомендується вимірювати артеріальний тиск до початку лікування та періодично під час лікування Бетмигою, особливо у пацієнтів, які страждають на артеріальну гіпертонію.

Оскільки досліджень з препаратом Бетміга у пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією (систолічний артеріальний тиск ≥180 мм рт ст та/або діастолічний артеріальний тиск ≥110 мм рт ст), не проводилося, тому препарат не рекомендований до застосування у цієї категорії пацієнтів.

Є лише обмежені дані щодо застосування препарату Бетміга у пацієнтів, які страждають на гіпертензію 2 стадії (систолічний артеріальний тиск ≥160 мм рт ст та/або діастолічний артеріальний тиск ≥100 мм рт ст).

Фертильність

У дослідженнях на тваринах впливу мірабегрону на фертильність у нелетальних дозах не виявлено. Не встановлено, чи впливає мірабегрон на фертильність у людини.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами:

Препарат Бетміга не має клінічно значущого впливу на здатність до керування транспортними засобами та механізмами.

Форма випуску/дозування:

Пігулки пролонгованої дії, покриті плівковою оболонкою, 25 та 50 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток у блістері, по 1 або 3 блістери у картонній пачці з інструкцією із застосування.

Умови зберігання:

Зберігати при температурі не вище 30 ° С, у недоступному для дітей місці.

Термін придатності:

Препарат не слід застосовувати після терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови відпустки

Виробник

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands, Нідерланди

Власник реєстраційного посвідчення/організація, яка приймає претензії споживачів:

Астеллас Фарма Юроп Б.В.

ціна, наявність в аптеках Вказана ціна, по якій можна придбати в Москві. Точну ціну у Вашому місті Ви отримаєте після переходу в службу онлайн замовлення ліків: