Еліквіс

Препарат Еліквіс (Eliquis) - антикоагулянт прямої дії, селективний інгібітор фактора зсідання крові Xa(FXa).
Механізм дії апіксабану полягає в інгібуванні активності FXa. Внаслідок цього апіксабан змінює значення показників системи згортання крові:
подовжує протромбіновий час, MHO та активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ). Зміни цих показників при застосуванні препарату в терапевтичній дозі незначні та індивідуальні. Тому їх використання з метою оцінки фармакодинамічної активності апіксабану не рекомендується. Інгібування апіксабаном активності FXa доведено за допомогою хромогенного тесту з використанням гепарину "Rotachrom." та анти-FXa активністю апіксабану реєструється в широкому діапазоні терапевтичних доз препарату! 2,5 мг-2-рази на добу, становить 1,3 МО/мл (5/95 відсотку - 0,67 МО/мл - 2,4 МО/мл) та 0,84 МО/мл (5/95 відсотку -0,37МЕ/мл- 1,8МЕ/мл ), відповідно, що корелює з коливаннями цього показника в інтервалі між прийомом доз препарату (менше ніж у 1,6 раза).На тлі терапії апіксабаном не потрібно проведення рутинного моніторингу його концентрації в плазмі крові, проте виконання тесту анти-FXa активності Rotachrom може бути корисним для ухвалення рішення про продовження терапії.
Апіксабан являє собою потужний прямий інгібітор FXa, який оборотно і селективно блокує активний центр ферменту, призначений для перорального застосування. Для реалізації антитромботичного ефекту апіксабану не потрібна наявність антитромбіну III. Апіксабан пригнічує вільний і пов'язаний FXa, а також активність протромбінази. Апіксабан не надає безпосереднього прямого впливу на агрегацію тромбоцитів, але опосередковано інгібує агрегацію тромбоцитів, індуковану тромбіном. За рахунок пригнічення активності FXa апіксабан запобігає утворенню тромбіну та тромбів.
Фармакокінетика
Всмоктування. Абсолютна біодоступність апіксабану досягає 50% при застосуванні доз до 10 мг.
Апіксабан швидко всмоктується із шлунково-кишкового тракту, Cmax досягається протягом 3-4 годин після перорального прийому.

Прийом їжі не впливає на значення показників AUC або Cmax апіксабану.
Фармакокінетика апіксабану для доз до 10 мг має лінійний характер. При прийомі апіксабану в дозах вище 25 мг наголошується на обмеженні всмоктування препарату, що супроводжується зниженням його біодоступності.
Показники метаболізму апіксабану характеризуються низькою або помірною між- та внутрішньоіндивідуальною варіабельністю (відповідні значення коефіцієнта варіації становлять 20 і 30% відповідно).
Розподіл. Зв'язок апіксабану з білками плазми крові людини становить приблизно 87%, Vss – приблизно 21 л.
Метаболізм та виведення. Приблизно 25% прийнятої дози виводиться як метаболітів.Основний шлях виведення через кишечник. Ниркова екскреція апіксабану становить приблизно 27% його загального кліренсу.
Загальний кліренс апіксабану становить приблизно 3,3 л/год, T1/2 – близько 12 год. O-деметилювання та гідроксилювання по 3-оксопіперидиніловому залишку є основними шляхами біотрансформації апіксабану. Апіксабан переважно метаболізується за участю ізоферменту CYP3A4/5, меншою мірою – ізоферментів CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 та 2J2. Незмінений апіксабан є основною речовиною, яка циркулює в плазмі крові людини, активні циркулюючі в кровотоку метаболіти відсутні. Крім того, апіксабан є субстратом транспортних білків, P-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози (BCRP).
Порушення функції нирок. Порушення функції нирок не впливає на Cmax апіксабану. Однак відзначалося підвищення концентрації апіксабану, що корелювало зі ступенем зниження функції нирок, що оцінювалась за значеннями Cl креатиніну. У осіб з порушенням функції нирок легкого (Cl креатиніну – від 51 до 80 мл/хв), середнього (Cl креатиніну – від 30 до 50 мл/хв) та тяжкого ступеня (Cl креатиніну – від 15 до 29 мл/хв), значення AUC апіксабану у плазмі крові зростали на 16, 29 та 44% відповідно, порівняно з особами, мали нормальні значення кліренсу креатиніну. При цьому порушення функції нирок не впливало на взаємозв'язок між концентрацією апіксабану в плазмі крові та його анти-FXa активністю.
Дослідження апіксабану у пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв або на діалізі не проводилися.
Порушення функції печінки.Дослідження апіксабану при тяжкій печінковій недостатності та активній патології гепатобіліарної системи не проводилися.
Не було виявлено значних змін параметрів фармакокінетики та фармакодинаміки при одноразовому прийомі апіксабану у дозі 5 мг у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня вираженості (класи A та B за класифікацією Чайлд-П'ю відповідно) порівняно зі здоровими добровольцями.
Зміни анти-FXa активності та МНО у хворих з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості та здорових добровольців були зіставні.
Застосування у пацієнтів похилого віку У пацієнтів похилого віку (старше 65 років) відзначалися вищі значення концентрації препарату в плазмі, ніж у молодших пацієнтів: середнє значення AUC було приблизно на 32% вище.
Експозиція апіксабану у жінок була на 18% вищою, ніж у чоловіків.
Раса і етнічне походження. Результати, отримані в рамках досліджень I фази, свідчать про відсутність значних відмінностей фармакокінетики апіксабану між представниками європеоїдної, монголоїдної та негроїдної рас. після планового ендопротезування кульшового або колінного суглоба, в цілому відповідають результатам досліджень I фази.
Маса тіла У пацієнтів з масою тіла більше 120 кг концентрація апіксабану в плазмі крові була приблизно на 30% нижчою, ніж у пацієнтів з масою тіла від 65 до 85 кг; вище.
Залежність параметрів фармакокінетики та фармакодинаміки. Залежність між параметрами фармакокінетики та фармакодинаміки (в т.ч. анти-FXa активності, МНО, ПВ, АЧТВ) апіксабану та його концентрацією у плазмі крові була вивчена для широкого діапазону доз препарату (від 0,5 до 50 мг). Було показано, що залежність між концентрацією апіксабану та активністю FXa найкраще описується з використанням лінійної моделі. Залежність параметрів фармакокінетики та фармакодинаміки апіксабану, що оцінювалася у пацієнтів, які отримували апіксабан у клінічних дослідженнях ІІ та ІІІ фази, відповідала такій у здорових добровольців.

Показання для застосування:
Показання до застосування препарату Еліквіс є:
- профілактика венозної тромбоемболії у пацієнтів після планового ендопротезування тазостегнового або колінного суглоба;
- профілактика інсульту та системної тромбоемболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, що мають один або кілька факторів ризику (таких як інсульт або транзиторна ішемічна атака в анамнезі, вік 75 років і старше, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, клас II та вище за класифікацією NYHA)). Виняток становлять пацієнти з важким та помірно вираженим мітральним стенозом або зі штучними клапанами серця;
- лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА.

Спосіб застосування:
Всередину, незалежно від їди.
У разі пропуску прийому препарат Еліквіс слід прийняти якнайшвидше, а надалі продовжити прийом 2 рази на добу відповідно до вихідної схеми.
1.У пацієнтів після планового ендопротезування кульшового або колінного суглоба: по 1 табл. 2,5 мг 2 рази на добу (перший прийом через 12-24 години після оперативного втручання).
У пацієнтів, які перенесли ендопротезування кульшового суглоба, рекомендована тривалість терапії становить 32-38 днів, колінного суглоба - 10-14 днів.
2. У пацієнтів із фібриляцією передсердь. За 1 табл. 5 мг 2 рази на день.
Дозування препарату знижують до 2,5 мг (таблетка 2,5 мг) 2 рази на добу за наявності поєднання двох або більше з наступних характеристик: вік 80 років і старше, маса тіла 60 кг і менше або концентрація креатиніну в плазмі ≥1, 5 мг/дл (133 мкмоль/л).
3. Лікування ТГВ, ТЕЛА. По 10 мг 2 рази на добу протягом 7 днів, потім – 5 мг 2 рази на добу.
Тривалість лікування визначається індивідуально з урахуванням співвідношення очікуваної користі та ризику виникнення клінічно значущих кровотеч. Рішення про тривалість терапії має ґрунтуватися на оцінці наявності та оборотності факторів, що привертають до рецидивування (тобто попереднє хірургічне втручання, травма, період іммобілізації тощо), а також проявів ТГВ та/або ТЕЛА, складаючи, як мінімум, 3 міс.
4. Профілактика рецидивів ТГВ, ТЕЛА. По 2,5 мг 2 рази на добу після принаймні 6 місяців лікування ТГВ або ТЕЛА.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти із порушенням функції нирок. При порушенні функції нирок легкого, середнього або тяжкого ступеня зі зниженням Cl креатиніну до 15 мл/хв корекція дози апіксабану не потрібна. У пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня з Cl креатиніну менше 15 мл/хв, а також у пацієнтів, які перебувають на діалізі, застосування препарату Еліквіс не рекомендується.
Пацієнти із порушенням функції печінки.Слід бути обережними при прийомі препарату Еліквіс пацієнтами з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (класу A або B за класифікацією Чайлд-П'ю), при цьому корекція дози не потрібна. Застосування препарату у хворих з тяжкою печінковою недостатністю не рекомендується.
Літні пацієнти. Корекція дози препарату у пацієнтів похилого віку не потрібна (виняток становлять пацієнти, зазначені у п. 2 – застосування при фібриляції передсердь).
Маса тіла. Корекція дози в залежності від маси тіла пацієнта не потрібна (виняток становлять пацієнти, зазначені у п. 2 – застосування при фібриляції передсердь).
Стать. Корекція дози препарату в залежності від статі пацієнта не потрібна.
Раса та етнічне походження. Корекція дози препарату в залежності від раси чи етнічного походження пацієнта не потрібна.
Перехід з або на терапію парентеральними антикоагулянтами
Переведення з парентеральних антикоагулянтів на препарат Еліквіс і навпаки можна проводити в момент наступного запланованого прийому препарату, що скасовується (при цьому чергова доза препарату, що скасовується, не приймається).
Перехід з або на варфарин або інші антагоністи вітаміну К. Переведення пацієнтів з терапії варфарином або іншими антагоністами вітаміну К на терапію препаратом Еліквіс слід проводити при значенні МНО у пацієнта нижче 2.
При переведенні пацієнтів з терапії препаратом Еліквіс на варфарин або інші антагоністи вітаміну К слід продовжувати терапію препаратом Еліквіс протягом 48 годин після прийому першої дози варфарину або інших антагоністів вітаміну К. Через 48 годин слід проконтролювати МНО перед прийомом наступної дози препарату Еліквіс.Спільний прийом варфарину (або іншого антагоніста вітаміну К) та препарату Еліквіс слід продовжувати до досягнення МНО ≥2. При досягненні МНО ≥2 прийом препарату Еліквіс слід припинити.
Хірургічні та інвазивні процедури. Еліквіс слід скасувати принаймні за 48 годин до планової операції або інвазивної процедури з передбачуваним середнім або високим ризиком розвитку загрозливого життя або клінічно значущої кровотечі. Еліквіс слід скасувати принаймні за 24 години до планової операції або інвазивної процедури, якщо передбачається низький ризик розвитку кровотечі або можлива кровотеча некритичної локалізації, яку можна легко контролювати. Якщо відкласти процедури неможливо, слід дотримуватися особливої ​​обережності, враховуючи підвищений ризик кровотечі. Також слід оцінити співвідношення ризиків кровотечі та віддалення термінів операції.
При неклапанній фібриляції передсердь зазвичай не потрібне застосування «терапії мосту» протягом 24-48 годин після відміни апіксабану перед хірургічними втручаннями.
Терапія апіксабаном після втручання має бути відновлена ​​негайно після досягнення адекватного гемостазу.
Пацієнти можуть продовжувати прийом препарату Еліквіс під час проведення кардіоверсії.
При тимчасовій перерві у лікуванні препаратом (випадковому чи навмисному) зростає ризик тромбозу. Пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність уникати перерв у лікуванні препаратом. При тимчасовій зупинці антикоагуляційної терапії з будь-яких причин вона повинна бути відновлена ​​якнайшвидше.

Побічні дії:
Під частотою побічних реакцій розуміється: часто - ≥1/100, Профілактика венозної тромбоемболії у пацієнтів після планового ендопротезування тазостегнового або колінного суглоба
Небажані реакції були відмічені у 11% пацієнтів, які отримували апіксабан у дозі 2,5 мг 2 рази на день.

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, кровотеча може виникнути у пацієнтів із факторами ризику, такими як органічні ураження, які можуть супроводжуватись кровотечею. Найчастішими побічними ефектами були анемія, кровотеча, гематоми, нудота. Небажані реакції, що розвинулися у пацієнтів, які перенесли оперативне ортопедичне втручання, на тлі терапії апіксабаном представлені нижче.
З боку крові та лімфатичної системи: часто – анемія (в т.ч. післяопераційна та постгеморагічна, що супроводжується відповідними змінами результатів лабораторних досліджень), кровотеча (в т.ч. гематома, вагінальні та уретральні кровотечі); нечасто – тромбоцитопенія (зокрема зниження кількості тромбоцитів).
З боку імунної системи: рідко – гіперчутливість.
З боку органу зору: рідко – крововилив у тканині очного яблука (у т.ч. крововилив у кон'юнктиву).
З боку ССС: нечасто артеріальна гіпотензія (в т.ч. гіпотензія під час процедури).
З боку дихальної системи: нечасто носова кровотеча; рідко – кровохаркання.
З боку шлунково-кишкового тракту: часто – нудота; нечасто - шлунково-кишкова кровотеча (в т.ч. блювання з домішкою крові та мелена), наявність незміненої крові в калі; рідко – ректальна кровотеча, кровотеча з ясен.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто – підвищення активності трансаміназ, у т.ч.підвищення активності АЛТ, АСТ, ГГТП, патологічні зміни функціональних проб печінки, підвищення активності ЛФ у крові, підвищення концентрації білірубіну у крові.
З боку опорно-рухового апарату: рідко м'язовий крововилив.
З боку сечовидільної системи: нечасто гематурія (в т.ч. відповідні зміни результатів лабораторних досліджень).
Інші: часто – закрита травма; нечасто — крововиливи та кровотеча після виконання інвазивних процедур (у т.ч. гематома після процедури, кровотеча з післяопераційної рани, гематома в області пункції судини та в місці встановлення катетера), наявність відокремлюваного з рани, крововилив в області розрізу (в т.ч. . гематома в області розрізу), кровотеча під час оперативного втручання.
Профілактика інсультів та системної емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь
З боку імунної системи: нечасто – гіперчутливість (включаючи реакції лікарської гіперчутливості, такі як висипання на шкірі та анафілактичні реакції, алергічний набряк).
З боку нервової системи: нечасто – внутрішньочерепні крововиливи, субарахноїдальні крововиливи, субдуральні гематоми, крововиливи у спинномозковий канал, спинальна гематома.
З боку органу зору: часто – крововилив у тканині очного яблука (у т.ч. крововилив у кон'юнктиву).
З боку ССС: часто інші види кровотеч, гематоми; нечасто - кровотеча в черевну порожнину.
З боку дихальної системи: часто носова кровотеча; нечасто - кровохаркання; рідко - кровотечі в органи дихальної системи (в т.ч. легеневу альвеолярну кровотечу, гортанну та глоткову кровотечу).
З боку шлунково-кишкового тракту: часто – шлунково-кишкова кровотеча (в т.ч.блювота з домішкою крові та мелена), ректальна кровотеча, кровотеча з ясен; нечасто – гемороїдальна кровотеча, наявність незміненої крові у калі, кровотеча у ротову порожнину; рідко – ретроперитонеальний крововилив.
З боку сечовидільної системи: часто гематурія.
З боку репродуктивної системи: нечасто міжменструальні вагінальні кровотечі, урогенітальні кровотечі.
Реакції у місці введення: нечасто – кровотеча у місці введення.
Лабораторні показники: нечасто – позитивна реакція під час аналізу калу на приховану кров.
Інші: часто – закрита травма; нечасто - травматична кровотеча, кровотеча після проведення процедури, крововилив в області розрізу.
Лікування ТГВ, ТЕЛА
З боку крові та лімфатичної системи: рідко – геморагічна анемія, геморагічний діатез, спонтанне виникнення гематом.
З боку нервової системи: рідко – черепно-мозкові крововиливи, геморагічний інсульт.
З боку органу зору: нечасто – крововилив у кон'юнктиву; рідко – крововилив у тканині очного яблука, крововилив у сітківку, склеру, склоподібне тіло.
З боку органів слуху: рідко – вушні кровотечі.
З боку CCC: часто – гематоми; рідко – перикардіальна кровотеча, інші види кровотеч, кровотеча у черевну порожнину, геморагічний шок.
З боку дихальної системи: часто носова кровотеча; нечасто - кровохаркання; рідко - легенева альвеолярна кровотеча.
З боку шлунково-кишкового тракту: часто - кровотеча з ясен; нечасто - ректальна кровотеча, наявність незміненої крові в калі, гемороїдальна кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча; порожнину, гематоми черевної стінки, синдром Маллорі-Вейсса, шлункова кровотеча, кровотеча у тонкому кишечнику.
З боку шкірних покривів: нечасто - синець, кровотеча зі шкірних покривів;
З боку опорно-рухової системи: рідко – крововилив у м'язи.
З боку сечовидільної системи: часто – гематурія; рідко – кровотечі сечовивідної системи.
З боку репродуктивної системи: часто – гіперменорея, нечасто – вагінальні кровотечі, метроррагія;
Реакції в місці введення та інші реакції: нечасто - гематома в місці проведення ін'єкції, гематома в місці проведення пункції судини, кровотеча з рани, травматична гематома; рідко - кровотеча в місці ін'єкції, гематома в місці проведення інфузії гематома, гематома під час та після проведення процедури, гематурія після проведення процедури, екстрадуральна гематома, субдуральна кровотеча, гематома нирки.
Лабораторні показники: нечасто наявність крові в сечі, позитивна реакція при аналізі калу на приховану кров; рідко прихована кров, наявність еритроцитів у сечі.

Протипоказання:
Протипоказання до застосування препарату Еліквіс є: гіперчутливість до будь-якого компонента препарату; клінічно значущу кровотечу; при станах, що характеризуються підвищеним ризиком кровотеч: уродженими або набутими порушеннями згортання крові; загостреннях виразкової хвороби ШКТ; бактеріальний ендокардит; тромбоцитопенії; тромбоцитопатиях; геморагічний інсульт в анамнезі; недавно перенесене оперативне втручання на головному або спинному мозку, а також на органі зору; при тяжкій неконтрольованій артеріальній гіпертензії; тяжкі порушення функції печінки, захворювання печінки, що супроводжуються порушеннями у системі згортання крові та клінічно значущим ризиком розвитку кровотеч; порушення функції нирок з Cl креатиніну менше 15 мл/хв, а також застосування у пацієнтів, які перебувають на діалізі; одночасне застосування з препаратами, дія яких може бути пов'язана з розвитком серйозних кровотеч, такими як будь-які антикоагулянтні препарати, нефракціоновані гепарини, низькомолекулярні гепарини (еноксапарин, далтепарин), похідні гепарину (фондапаринукс), пероральні антикоагулянти (варфарин, дарівок) тих ситуацій, коли пацієнт переводиться на терапію або з терапії апіксабаном або якщо нефракціонований гепарин призначається в дозах, необхідних для підтримки прохідності центрального венозного або артеріального катетера (див.

"Взаємодія"); уроджений дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція; вагітність (дані про застосування препарату відсутні); період грудного вигодовування (дані про застосування препарату відсутні); вік до 18 років (дані про застосування препарату відсутні).
З обережністю: досвід застосування препарату з тромболітичними агентами для усунення гострого ішемічного інсульту обмежений; апіксабан слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього та легкого ступеня тяжкості (класи А або В за класифікацією Чайлд-П'ю); апіксабан повинен застосовуватися з обережністю при виконанні спінальної/епідуральної анестезії або спінальної/епідуральної пункції (див. «Особливі вказівки»), а також у пацієнтів, які отримують системну терапію потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 та P-глікопротеїну, такими як азолові , кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та позаконазол), інгібітори протеази ВІЛ (наприклад, ритонавір); при застосуванні апіксабану з потужними індукторами ізоферменту CYP3A4 та P-глікопротеїну (зокрема, рифампіцином, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або препаратами звіробою продірявленого) слід бути обережним.
Ризик розвитку кровотеч. Не рекомендується застосування препарату Еліквіс при захворюваннях печінки, що супроводжуються порушеннями у системі згортання крові та клінічно значущим ризиком розвитку кровотеч. Необхідно припинити застосування препарату при появі тяжкої кровотечі.
При виникненні ускладнення у вигляді кровотечі терапія препаратом повинна бути зупинена; також необхідно встановити джерело кровотечі.Серед можливих варіантів зупинки кровотечі можуть бути розглянуті хірургічний гемостаз або трансфузія свіжозамороженої плазми, при життєзагрозних станах, які неможливо контролювати за допомогою перерахованих вище методів, можна розглянути можливість введення рекомбінантного фактора згортання крові VIIа, хоча досвіду застосування цього фактора згортання крові , на даний момент ні.
Слід бути обережними при одночасному застосуванні апіксабану з нестероїдними протизапальними засобами (в т.ч. з ацетилсаліциловою кислотою) у зв'язку з тим, що ці препарати збільшують ризик розвитку кровотеч.
Оперативні втручання пов'язані з переломом шийки стегна. В рамках клінічних досліджень Еліквіс не використовувався у пацієнтів, які перенесли невідкладні оперативні втручання з приводу перелому шийки стегна, таким чином ефективність та безпека у даної категорії пацієнтів не вивчалася.

Вагітність:
Під час доклінічних досліджень не виявлено токсичності препарату Еліквіс щодо репродуктивної функції. Є обмежені відомості щодо застосування препарату Еліквіс у період вагітності. Застосування апіксабану при вагітності не рекомендується.
У дослідженнях на щурах, концентрація препарату в грудному молоці була в багато разів вищою за таку в плазмі крові (Cmax приблизно в 8 разів вище, AUC приблизно в 30 разів вище), що може свідчити про активний транспорт препарату в грудне молоко. Ризик для немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, не може бути виключений. Немає відомостей про виведення апіксабану або його метаболітів із грудним молоком у людини.При необхідності застосування препарату Еліквіс у період лактації грудне вигодовування слід припинити.
Вплив на фертильність. Апіксабан не впливав на фертильність у дослідженнях на тваринах.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами:
Вплив інших препаратів на фармакокінетику апіксабану
Інгібітори CYP3A4 та Р-глікопротеїну. Комбінація апіксабану з кетоконазолом (у дозі 400 мг, 1 раз на добу), що є потужним інгібітором як ізоферменту CYP3A4, так і P-глікопротеїну, призводила до підвищення середнього значення AUC апіксабану в 2 рази і середнього значення Cmax - 1. Корекція дози апіксабану при його комбінації з кетоконазолом не потрібна, проте апіксабан повинен застосовуватися з обережністю у пацієнтів, які отримують системну терапію азоловими протигрибковими засобами, зокрема кетоконазолом, або іншими потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 та P-глікопро.
Препарати, які не відносяться до потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 та P-глікопротеїну (наприклад, дилтіазем, напроксен, аміодарон, верапаміл, хінідин), мабуть, призведуть до підвищення концентрації апіксабану в плазмі крові меншою мірою. Наприклад, дилтіазем (помірний інгібітор ізоферменту CYP3A4 та слабкий інгібітор P-глікопротеїну) у дозі 360 мг 1 раз на добу, призводив до підвищення середніх значень AUC апіксабану в 1,4 раза та середніх значень Cmax – у 1,3. Напроксен (інгібітор P-глікопротеїну) при застосуванні в дозі 500 мг у здорових добровольців викликав підвищення середніх значень AUC та Cmax апіксабану в 1,5 та 1,6 раза відповідно.

При цьому відзначалося підвищення значень показників системи згортання крові (ПВ, МНО та АЧТВ).Однак при цьому не спостерігалося впливу напроксену на індуковану арахідоновою кислотою агрегацію тромбоцитів, а також клінічно значущого подовження часу кровотечі.
Корекція дози апіксабану при комбінуванні з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 та/або P-глікопротеїну не потрібна.
Індуктори ізоферменту CYP3A4 та P-глікопротеїну. Поєднання апіксабану з рифампіцином (потужним індуктором ізоферменту CYP3A4 та P-глікопротеїну) призводило до зниження середніх значень AUC та Cmax апіксабану приблизно на 54 та 42% відповідно. Очевидно, поєднання апіксабану з іншими потужними індукторами ізоферменту CYP3A4 і P-глікопротеїну (зокрема фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал або препарати звіробою продірявленого) може також призводити до зниження концентрації апіксабану в плазмі крові (прикладно). Корекція дози апіксабану при його комбінуванні із засобами цієї групи не потрібна при призначенні за показаннями: профілактика тромбоемболії після ендопротезування суглобів, профілактика інсультів та системної тромбоемболії при неклапанній фібриляції передсердь та профілактика рецидивів обережністю. Під час застосування для лікування ТГВ та ТЕЛА спільне застосування апіксабану та потужних індукторів ізоферменту CYP3A4 та P-глікопротеїну не рекомендується.
Антикоагулянти, інгібітори агрегації тромбоцитів та НПЗЗ. Після спільного введення еноксапарину (одноразово у дозі 40 мг) та апіксабану (одноразово у дозі 5 мг) відзначався адитивний ефект даних ЛЗ на активність FXa.
Ознаки фармакокінетичної або фармакодинамічної взаємодії апіксабану з ацетилсаліциловою кислотою (у дозі 325 мг, 1 раз на добу) у здорових людей не було.
Незважаючи на результати, отримані у здорових добровольців, деякі чутливі пацієнти можуть мати більш виражену фармакокінетичну взаємодію між апіксабаном та інгібіторами агрегації тромбоцитів.
Комбінування апіксабану з клопідогрелом (у дозі 75 мг, 1 раз на добу) або поєднанням клопідогрелу (75 мг) та ацетилсаліцилової кислоти (162 мг, 1 раз на добу) або прасугрелю (60 мг з наступною дозою 10 мг один раз на день) І фазі клінічного дослідження не призводило до збільшення часу кровотечі або більш вираженого пригнічення агрегації тромбоцитів порівняно із застосуванням цих антиагрегантів у монотерапії.
Підвищення показників системи зсідання крові (ПВ, МНО та АЧТВ) відповідало ефектам апіксабану при застосуванні в монотерапії.
Не рекомендується одночасно застосовувати препарати, дія яких може бути пов'язана з розвитком серйозних кровотеч, таких як нефракціонований гепарин або похідні гепарину (включаючи низькомолекулярні гепарини), олігосахариди, що інгібують FXa (наприклад фондапаринукс), прямі інгібітори тромбіну II, наприклад антагоністи рецепторів до глікопротеїнів IIb/IIIa, дипіридамол, декстран, сульфінпіразон, антагоністи вітаміну К та інші пероральні антикоагулянти.

Слід зазначити, що нефракционированный гепарин можна застосовувати у дозах, необхідні підтримки прохідності центрального венозного чи артеріального катетера.
У пацієнтів після планового ендопротезування кульшового або колінного суглоба спільне призначення апіксабану з іншими антиагрегантами або антитромботичними препаратами не рекомендується.
Відзначалося статистично значуще підвищення ризику кровотеч при застосуванні комбінації апіксабану з ацетилсаліциловою кислотою або потрійної антитромботичної терапії (комбінації апіксабану, ацетилсаліцилової кислоти та клопідогрелу) у пацієнтів з гострим коронарним синдромом, які мають численні.
При застосуванні за показанням фібриляція передсердь спільне застосування апіксабану з одним або двома антиагрегантами призводило до підвищеного ризику кровотеч, тому необхідно проводити як аналіз користь-ризик при призначенні такої терапії, так і забезпечувати моніторинг пацієнтів.
Застосування препарату спільно з потужними індукторами CYP3A4 та P-глікопротеїну (такими як рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал та препарати звіробою продірявленого) може призводити до 50% зниження концентрації препарату в плазмі крові, тому такі комбінації повинні застосовуватися. Не рекомендується спільне застосування апіксабану з потужними індукторами CYP3A4 та P-глікопротеїну при застосуванні апіксабану для лікування ТГВ та ТЕЛА.
Комбінування з іншими лікарськими засобами. Не було виявлено клінічно значущої фармакокінетичної або фармакодинамічної взаємодії апіксабану з атенололом або фамотидином.
Комбінування апіксабану (у дозі 10 мг) з атенололом (у дозі 100 мг) не призводило до розвитку клінічно значущих змін параметрів фармакокінетики апіксабану, проте воно супроводжувалося зниженням середніх значень AUC і Cmax апіксабану на 15 і 18% відповідно до режиму. Призначення апіксабану (у дозі 10 мг) з фамотидином (у дозі 40 мг) не впливало на значення AUC або Cmax апіксабану.
Вплив апіксабану на фармакокінетику інших лікарських засобів
У дослідженнях in vitro апіксабан не інгібував активність ізоферментів CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4 (інгібуюча концентрація (IC50) >45 мкмоль/л) і в той же час (IC50 >20 мкмоль/л) у концентрації, що значно перевищує Cmax препарату у плазмі крові при його клінічному застосуванні.

Апіксабан не є індуктором ізоферментів CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 у концентраціях до 20 мкмоль/л. У зв'язку з цим очікується, що при сумісному застосуванні він не впливатиме на кліренс препаратів, що метаболізуються цими ізоферментами. Крім того, апіксабан не пригнічує значною мірою активність P-глікопротеїну. У дослідженнях у здорових добровольців апіксабан не змінював значною мірою фармакокінетику дигоксину, напроксену або атенололу.

Передозування:
При передозуванні препаратом Еліквіс зростає ризик кровотеч.
В рамках контрольованих клінічних досліджень апіксабан приймався перорально здоровими добровольцями в дозах до 50 мг на добу протягом від 3 до 7 днів (25 мг 2 рази на добу протягом 7 днів або 50 мг 1 раз на добу протягом 3 днів); клінічно значущі небажані ефекти у своїй не відзначалися.
Лікування: слід розглянути питання застосування активованого вугілля. При введенні здоровим добровольцям активованого вугілля через 2 та 6 годин після прийому апіксабану в дозі 20 мг, AUC для апіксабану зменшувалась на 50 та 27% відповідно (Cmax не змінювалося). T1/2 апіксабану зменшувався з 13,4 до 5,3 та 4,9 години відповідно. Антидот не відомий. Не очікується, що застосування гемодіалізу при передозуванні апіксабану буде ефективним заходом.

Умови зберігання:
Препарат Еліквіс слід зберігати при температурі не вище 30 °C.
Зберігати у недоступному для дітей місці.

Форма випуску:
Еліквіс - таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 25 мг.
За 10 табл. По 1, 2 або 6 блістерів у картонній пачці.
За 10 табл. у перфорованому блістері з ПВХ/ПВДХ плівки та алюмінієвої фольги. По 6 або 10 блістерів у картонній пачці.
Еліквіс – таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 5 мг.
По 10 чи 14 табл. у блістері з ПВХ/ПВДХ плівки та алюмінієвої фольги. По 2, 6 чи 10 блістерів по 10 табл. у картонній пачці. 4 блістери по 14 табл. у картонній пачці.
За 10 табл. у перфорованому блістері з ПВХ/ПВДХ плівки та алюмінієвої фольги. По 2, 6 або 10 перфорованих блістерів у картонній пачці.

Склад:
1 таблетка Еліквіс містить активну речовину: апіксабан 2,5 мг або 5 мг.
Допоміжні речовини: лактоза – 50,25/100,5 мг; МКЦ - 41/82 мг; кроскармелоза натрію - 4/8 мг; натрію лаурилсульфат – 1/2 мг; магнію стеарат – 1,25/2,5 мг.
Оболонка плівкова: Opadry II жовтий/рожевий (гіпромелоза 15 cps - 1,48/2,96 мг, лактози моногідрат - 1,24/2,48 мг, титану діоксид - 0,8/1,87 мг, тріацетин - 0, 32/0,64 мг, барвник заліза оксид жовтий - 0,16/- мг, фарбник заліза оксид червоний - -/0,046 мг) - 4/8 мг

Додатково:
Ризик кровотеч. У пацієнтів з фібриляцією передсердь та станами, що вимагають застосування монотерапії або терапії комбінацією з двох антиагрегантних препаратів, слід провести ретельну оцінку співвідношення користь/ризик до початку одночасного застосування з препаратом Еліквіс.
Еліквіс не рекомендується застосовувати у пацієнтів із захворюванням печінки, що супроводжується порушеннями сист.

Еліквіс (5 мг)

Круглі двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з тисненням «893» з одного боку і «2 ½» з іншого боку (дозування 2.5 мг).

Овальні двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, з тисненням «894» з одного боку і «5» з іншого боку (дозування 5 мг).

Фармакотерапевтична група

Препарати, що впливають на кровотворення та кров. Антикоагулянти. Прямі інгібітори фактора Ха. Апіксабан.

Фармакологічні властивості

Фармакокінетика

При прийомі внутрішньо у дозах до 10 мг абсолютна біодоступність апіксабану становить приблизно 50%. Апіксабан швидко всмоктується та досягає максимальної концентрації (Cmax) через 3–4 години після прийому таблетки. Прийом препарату в дозі 10 мг з їжею не впливає на значення AUC (експозиція препарату в плазмі крові або площа під кривою «концентрація – час») або Cmax. Тому апіксабан можна приймати з їжею чи ні.

Апіксабан у діапазоні до 10 мг демонструє лінійну фармакокінетику, тобто. збільшення впливу пропорційно прийнятої дози. При прийомі доз  25 мг апіксабан характеризується обмеженим всмоктуванням та зниженням біодоступності. Параметри впливу апіксабану характеризуються низькою або помірною індивідуальною варіабельністю: коефіцієнт варіації приблизно 20% та 30% відповідно.

Зв'язування з білками крові у людини становить приблизно 87%. Об'єм розподілу (Vss) становить приблизно 21 літр.

Біотрансформація та елімінація

О-деметилювання та гідроксилювання є основними шляхами біотрансформації апіксабану. Апіксабан метаболізується переважно за участю ізоферменту CYP3A4/5, меншою мірою – ізоферментів CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 та 2J2. Незмінений апіксабан є основною речовиною, що циркулює в плазмі крові людини, у той час як активні циркулюючі в кровотоку метаболіти відсутні. Апіксабан є субстратом транспортних білків, Р-глікопротеїну (Р-gp) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP). Існує кілька шляхів елімінації апіксабану. Приблизно 25% прийнятої дози виявляється у вигляді метаболітів, більшість яких перебувають у калі. Ниркова екскреція апіксабану становить приблизно 27% загального кліренсу. Також можлива додаткова екскреція через жовчовивідні шляхи та безпосередньо через кишечник.

Загальний кліренс апіксабану становить близько 3,3 л/год, період напіввиведення приблизно 12 год.

Наявність у пацієнта ниркової недостатності не впливає на максимальну концентрацію апіксабану у плазмі. Зазначалося підвищення концентрації апіксабану, яке корелювало зі ступенем порушення функції нирок, що оцінювалась за значеннями кліренсу креатиніну. У осіб з легкою (кліренс креатиніну 51–80 мл/хв), помірною (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) та тяжким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) концентрації апіксабану в плазмі крові (AUC) зростали на 16, 29 і 44% відповідно, порівняно з такими у осіб, які мали нормальні значення кліренсу креатиніну.Порушення функції нирок не впливало на взаємозв'язок між концентрацією апіксабану в плазмі крові та його анти-Xa-факторною активністю.

Після прийому разової дози апіксабану 5 мг пацієнтами з легким ступенем (по Чайлда-П'ю клас A) та помірним ступенем (по Чайлда-П'ю клас B) печінкової недостатності та здоровими пацієнтами змін фармакокінетичних та фармакодинамічних параметрів у пацієнтів з печінковою недостатністю не виявлено. Зміни анти-Xa-факторної активності та МНО (Міжнародний нормалізований час) у здорових пацієнтів та пацієнтів з легким та помірним ступенем печінкової недостатності були порівнянними.

Пацієнти похилого віку

У пацієнтів похилого віку (старше 65 років) відзначалися вищі значення концентрації апіксабану в плазмі крові, ніж у молодших пацієнтів, при цьому середнє значення AUC було приблизно на 32% вище, а різниці Cmax не виявлено.

Вплив апіксабану на організм жінок приблизно на 18% перевищував вплив на чоловіків.

Раса та етнічне походження

Результати фармакокінетичних досліджень свідчать про відсутність значних відмінностей фармакокінетики апіксабану між представниками європеоїдної, монголоїдної та негроїдної рас та у різних етнічних популяціях пацієнтів, які отримували апіксабан.

У пацієнтів з масою тіла більше 120 кг концентрація апіксабану в плазмі крові була приблизно на 30 % нижчою, ніж у пацієнтів з масою тіла від 65 кг до 85 кг, а у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг цей показник був приблизно на 30 % вище .

Залежність параметрів фармакокінетики та фармакодинаміки

В рамках дослідження залежності між параметрами фармакокінетики та фармакодинаміки було вивчено зв'язок між концентрацією апіксабану в плазмі крові та кількома фармакодинамічними показниками (анти-Xa-факторна активність, MHO, ПВ (протромбіновий час) та АЧТВ (активований частковий тромбопластиновий). (0,5-50) мг).Виявлено, що залежність між концентрацією апіксабану та його анти-Ха-факторної активністю найкраще описується з використанням лінійної моделі, тобто прямо пропорційна залежність параметрів фармакокінетики та фармакодинаміки апіксабану, що оцінювалася у пацієнтів, відповідала спостерігала.

Фармакодинаміка

Апіксабан – активна речовина препарату Еліквіс, являє собою потужний пероральний прямий інгібітор, який оборотно і високоселективно блокує активний центр фактора Xa (FXa). Для антитромботичної активності препарату не потрібна наявність антитромбіну III. Апіксабан пригнічує як вільний, так і пов'язаний зі згустком фактор Xa, а також активність протромбінази. Апіксабан не безпосередньо впливає на агрегацію тромбоцитів, але непрямим чином інгібує агрегацію, індуковану тромбіном. Інгібуючи фактор Xa, апіксабан запобігає утворенню тромбіну та формуванню тромбу. Доклінічні дослідження апіксабану на тваринних моделях продемонстрували його антитромботичну ефективність щодо профілактики тромбозу вен та артерій у дозах, при яких гемостаз зберігається.

Механізм дії апіксабану (інгібування фактора Xa) відбивається на його фармакодинамічних ефектах.В результаті інгібування апіксабаном фактора Xa збільшуються значення показників згортання крові, такі як протромбіновий час (ПВ), МНО і активований частковий тромбопластиновий час (АЧТБ). Фармакодинамічні ефекти апіксабану за цими показниками не рекомендується.

Анти-Xa-факторна активність апіксабану також підтверджується зниженням ферментативної активності фактора Xa, що визначається за допомогою ряду комерційних наборів для визначення анти-Xa-факторної активності, проте результати, які отримуються при використанні різних наборів, відрізняються На сьогоднішній день доступні дані тільки хроматогенного аналізу Rotachrom з використанням гепарину, отриманих у ході клінічних досліджень. Анти-Xa-факторна активність демонструє пряму лінійну залежність від концентрації апіксабану в плазмі, досягаючи максимальних значень під час пікових концентрацій. укладається у прийнятні межі для застосування клінічної лабораторією. Зміни анти-Xa-факторної активності після прийому апіксабану, що залежать від його дози та концентрації, більш виражені та менш варіабельні, ніж зміни показників згортання.

У пацієнтів, які приймали апіксабан по 2,5 мг двічі на добу після планового ендопротезування тазостегнового або колінного суглоба, прогнозована максимальна та мінімальна анти-FXa активність апіксабану в рівноважному стані становила 1,3 МО/мл (5/95-х процентили, 0, 67–2,4 МО/мл) та 0,84 МО/мл (5/95-х відсотків, 0,37–1,8 МО/мл), відповідно, що свідчить про 1,6-кратне коливання анти-Xa-факторної активності між максимальною та мінімальною концентраціями в межах одного інтервалу дозування.

У пацієнтів з фібриляцією передсердь (ФП), які приймали по 5 мг апіксабану двічі на добу, прогнозована максимальна та мінімальна анти-FXa активність апіксабану в рівноважному стані склала 2,55 МО/мл (5/95-х відсотків (‰), 1 ,36–4,79 МО/мл) та 1,54 МО/мл (5/95-х ‰, 0,61–3,43 МО/мл) відповідно. У пацієнтів з ФП за відповідних умов зниження дози до 2,5 мг двічі на добу прогнозовані значення максимальної та мінімальної анти-Xa-факторної активності склали 1,84 МО/мл (5/95-х ‰, 1,02‑3, 29 МО/мл) та 1,18 МО/мл (5/95-х ‰, 0,51-2,42 МО/мл) відповідно.

Хоча терапія апіксабаном не вимагає постійного моніторингу його концентрації в крові, іноді може бути доцільним проведення аналізу анти-Ха-факторної активності за допомогою набору Rotachrom® у тих виняткових випадках, коли дані про дію апіксабану можуть сприяти прийняттю клінічних рішень, наприклад при передозуванні та екстреному оперативне втручання.

Клінічна ефективність та безпека

Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень: планове ендопротезування кульшового або колінного суглоба.

Ефективність та безпека апіксабану по 2,5 мг 2 рази на добу для профілактики СОТ у дорослих пацієнтів, які зазнали планового ендопротезування кульшового або колінного суглоба, порівнювалася з еноксапарину 40 мг підшкірно один раз на добу, через 12–24 години. 15 годин до операції відповідно. Апіксабан порівняно з еноксапарином продемонстрував статистично значуще переважне зниження наступних основних показників ефективності: частота епізодів СОТ/смертів від усіх причин склала при ендопротезуванні тазостегнового суглоба 1,39% і 3,86% соотв., колінного суглоба 37% соотв., частота великих СОТ 0,45% і 1,14% соотв. для кульшового суглоба і 1,09% і 2,17% соотв. для колінного суглоба. Частота масивних кровотеч (основний показник безпеки), масивних кровотеч та клінічно значущих немасивних кровотеч (КЗНК) у сукупності та всіх кровотеч були подібними у пацієнтів, які отримували апіксабан по 2,5 мг, та у пацієнтів, які отримували еноксапарин по 40 мг. Загалом у дослідженнях частота небажаних реакцій – кровотеч, анемії чи відхилення рівня трансаміназ від норми – була нижчою у пацієнтів, які отримували апіксабан, порівняно з пацієнтами, які отримували еноксапарин.

Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НКФП)

У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НКФП) апіксабан продемонстрував статистично значущу перевагу над варфарином, яка оцінювалася за первинним показником ефективності – профілактики інсультів (геморагічних або ішемічних) та системної емболії.При режимі дозування по 5 мг двічі на добу (або по 2,5 мг двічі на добу для деяких пацієнтів) або варфарину (заданий діапазон значень МНО 2,0–3,0) протягом 20 місяців апіксабан порівняно з варфарином продемонстрував меншу частоту інсультів та системних емболій: 1,27%/рік та 1,60%/рік соотв. при відносному ризику 0,79 (0,66 і 0,95 соотв., При 95% ДІ та р = 0,0114).

Статистично значущу перевагу також було досягнуто і для вторинних показників ефективності - частоти великих кровотеч і частоти смерті від усіх причин. Частота випадків масивних (за критеріями Міжнародного товариства тромбозу та гемостазу, ISTH) кровотеч в органах шлунково-кишкового тракту (включаючи кровотечу у верхньому та нижньому відділах шлунково-кишкового тракту (ЖКТ), кровотечу з прямої кишки) склала 0,76 %/год для апіксабану та 0 86% / рік для варфарину. У міру посилення моніторингу значень МНО спостерігається перевага апіксабану над варфарином щодо смертності від усіх причин знижується: 3,52%/рік і 3,94%/рік за відносного ризику 0,89 (0,80 і 1,00 соотв., при 95% ДІ та р = 0,0465).

Загальна частота випадків припинення лікування через небажані реакції склала 1,8 % для апіксабану і 2,6 % для варфарину.

В іншому дослідженні апіксабан у тому ж режимі дозування у пацієнтів з НКФП порівняно з ацетилсаліциловою кислотою (АСК), яку приймали один раз на добу в дозах 81 мг, 162 мг, 243 мг або 324 мг протягом 14 місяців, продемонстрував статистично значуще перевага над АСК, яка оцінювалася за первинним показником ефективності профілактиці інсультів (геморагічних, ішемічних або невстановленого типу) та системної емболії: частота інсульту або системної емболії склала для апіксабану 1,62%/рік та для АСК 3,63%/рік при відносному ризику 0,45 (0,32 та 0, 62 соотв., При 95% ДІ і р< 0,0001). Вторинний показник ефективності - смерть від усіх причин 3,51%/рік та 4,42%/рік соотв. при відносному ризику 0,79 (0,62 і 1,02 соотв., При 95% ДІ та р = 0,068). Загальна частота випадків припинення лікування через небажані реакції склала 1,5% для апіксабану і 1,3% для АСК. Статистично значущої різниці у частоті випадків масивних кровотеч між групами апіксабану та АСК не зазначено.

Пацієнти дитячого віку

Даних щодо впливу Еліквісу на частоту венозних та артеріальних емболій та тромбозів у пацієнтів дитячого віку недостатньо.

Показання до застосування

- профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень (СОТ) у дорослих пацієнтів після планового ендопротезування тазостегнового або колінного суглоба

Еліквіс 2,5 мг та 5 мг

- профілактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НКФП), що мають один або кілька факторів ризику, таких як попередній інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА), вік 75 років і старше, артеріальна гіпертензія недостатність ФК II-IV за NYHA (за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації)

- лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивуючих ТГВ та ТЕЛА у дорослих

Спосіб застосування та дози

Всередину, незалежно від їди.

Таблетки Еліквісу необхідно ковтати, запиваючи водою,

Профілактика СОТ: планове ендопротезування кульшового або колінного суглоба.

Рекомендована доза Еліквісу становить 2,5 мг двічі на добу. Першу дозу слід прийняти протягом 12-24 годин після операції.

При виборі часу прийому препарату у зазначеному інтервалі лікарі можуть керуватися міркуваннями потенційної користі раннього початку антикоагулянтної терапії для профілактики СОТ та ризику кровотечі після втручання.

Для пацієнтів після ендопротезування кульшового суглоба

Рекомендована тривалість терапії становить від 32 до 38 днів.

Для пацієнтів після ендопротезування колінного суглоба

Рекомендована тривалість терапії становить від 10 до 14 днів.

Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НКФП)

Рекомендована доза Еліквісу становить по 5 мг двічі на добу.

Рекомендована доза Еліквісу для пацієнтів з НКФП та як мінімум двома такими факторами ризику:

- вік 80 років та старше,

-концентрація креатиніну у сироватці крові ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л)

становить по 2,5 мг двічі на добу.

Терапія має бути тривалою.

Лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактика рецидивуючих ТГВ та ТЕЛА (лікування СОТ)

Рекомендована доза Еліквісу для лікування гострого ТГВ та лікування ТЕЛА становить 10 мг перорально двічі на добу протягом перших 7 днів, а потім 5 мг перорально двічі на добу. Відповідно до наявних медичних рекомендацій коротка тривалість лікування (не менше 3 місяців) повинна ґрунтуватися на тимчасових факторах ризику (напр., недавнє хірургічне втручання, травма чи іммобілізація).

Рекомендована доза Еліквісу для профілактики рецидивуючих ТГВ та ТЕЛА становить 2,5

мг перорально двічі на добу. Коли показана профілактика рецидивуючих ТГВ та ТЕЛА, прийом препарату в дозі 2,5 мг перорально двічі на добу слід розпочинати після завершення 6-місячного курсу лікування Еліквісом у дозуванні 5 мг двічі на добу або іншим антикоагулянтом, як зазначено в таблиці 1 нижче.

Максимальна добова доза

10 мг двічі на добу перші 7 днів

Потім 5 мг двічі на добу

Профілактика рецидивуючих ТГВ та (або) ТЕЛА після завершення 6-ти місячного курсу лікування ТГВ або ТЕЛА

2,5 мг двічі на добу

Тривалість терапії в цілому слід підбирати індивідуально після ретельної терапії.

оцінки користі лікування проти ризиком виникнення кровотечі.

Пропуск прийому препарату

Якщо прийом дози препарату пропущений, пацієнт повинен негайно прийняти Еліквіс, а потім продовжити прийом у режимі двічі на добу.

Перехід з терапії парентеральними антикоагулянтами на Еліквіс (і навпаки) може здійснюватись у момент, коли заплановано прийом наступної дози (див.Розділ «Лікарські взаємодії).

Перехід з терапії антагоністами вітаміну K (АВК) на Еліквіс

При переведенні пацієнтів з терапії антагоністами вітаміну K (АВК) на Еліквіс слід припинити прийом варфарину або інших АВК та розпочати прийом Еліквісу, коли значення міжнародного нормалізованого відношення (МНО) буде менше 2,0.

Перехід із терапії Еліквісом на АВК

При переведенні пацієнтів з терапії Еліквісом на АВК слід продовжувати прийом Еліквісу протягом щонайменше двох днів після початку терапії АВК. Після 2 днів одночасного застосування Еліквісу та АВК необхідно визначити значення МНО до прийому наступної за графіком дози Еліквісу. Продовжувати одночасний прийом Еліквісу та АВК до досягнення значення МНО ≥ 2,0.

Профілактика СОТ: планове ендопротезування кульшового або колінного суглоба.

У пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю корекція дози препарату не потрібна (див. розділ «Особливі вказівки»).

Обмежені клінічні дані застосування апіксабану у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) вказують на підвищений вміст препарату в плазмі пацієнтів цієї популяції, тому Еліквіс слід використовувати у них з обережністю (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливі» вказівки»).

Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НКФП)

У пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю корекція дози препарату не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з рівнем креатиніну в сироватці крові ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у поєднанні з похилим віком 80 років і старше або масою тіла ≤ 60 кг повинні отримувати знижену дозу апіксабану 2,5 мг двічі на добу.

Пацієнти, які відповідають критерію виключення — тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) також повинні отримувати знижену дозу апіксабану 2,5 мг двічі на добу.

Прийом Еліквісу протипоказаний пацієнтам із захворюванням печінки у поєднанні з коагулопатією та клінічно значущим ризиком розвитку кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).

Препарат не рекомендується приймати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливі вказівки»).

Препарат слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з легким і помірним ступенем печінкової недостатності (клас А або В за шкалою Чайлда-П'ю). вказівки»).

Пацієнти з підвищеною активністю ферментів печінки (АЛТ/АСТ більш ніж у 2 рази вищі за верхню межу норми) або загальним білірубіном у 1,5 разу і вище за верхню межу норми не включалися до клінічних досліджень. У зв'язку з цим у цій групі пацієнтів Еліквіс слід. застосовувати з обережністю (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливі вказівки»).

До початку прийому Еліквіс необхідно провести дослідження функції печінки.

Корекція дози препарату не потрібна, за винятком випадків, коли стан пацієнта відповідає критеріям необхідності зниження дози (див. Зниження дози на початку цього розділу).

Корекція дози препарату не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти похилого віку

Корекція дози препарату не потрібна, за винятком випадків, коли стан пацієнта відповідає критеріям необхідності зниження дози (див. Зниження дози на початку цього розділу).

Пацієнти дитячого віку

Безпека та ефективність застосування Еліквісу у дітей та підлітків до 18 років не встановлена. Дані відсутні.

Побічні дії

Безпека Еліквісу досліджувалась у 5924 пацієнтів, які брали участь у дослідженнях профілактики СОТ, та 11 886 пацієнтів з НКФП, які приймали препарат у середньому протягом 20 днів – 1,7 року відповідно.

У дослідженнях профілактики СОТ небажані реакції були зареєстровані у 11% пацієнтів, які отримували апіксабан у дозі по 2,5 мг двічі на добу. До поширених небажаних реакцій входили анемія, кровотеча, забиті місця і нудота.

У ході двох досліджень фази III небажані реакції відзначалися у 24,4 % пацієнтів з НКФП (дослідження застосування апіксабану порівняно з варфарином) та 9,6 % пацієнтів (дослідження застосування апіксабану порівняно з АСК), які отримували апіксабан (доза 5 мг або 2,5 мг) двічі на добу.

Частими небажаними реакціями при прийомі апіксабану були носова кровотеча, синець, гематурія, гематома, очна та шлунково-кишкова кровотеча.

Загальна частота небажаних реакцій, пов'язаних з кровотечею, при прийомі апіксабану становила 24,3% у дослідженні застосування апіксабану порівняно з варфарином та 9,6% у дослідженні застосування апіксабану порівняно з АСК (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У дослідженні застосування апіксабану порівняно з варфарином частота масивних (за шкалою ISTH) шлунково-кишкових кровотеч (включаючи кровотечі у верхній частині шлунково-кишкового тракту, нижній частині шлунково-кишкового тракту та у прямій кишці) при прийомі апіксабану становила 0,76%/рік. Частота масивних (за шкалою ISTH) внутрішньоочних кровотеч прийому апіксабану становила 0,18 %/год.

Побічні дії при профілактиці СОТ

- анемія (включаючи післяопераційну та геморагічну анемію, а також відповідні результати лабораторних аналізів)

- кровотеча (включаючи гематому, вагінальну та уретральну кровотечу)

- тромбоцитопенія (включаючи зменшення кількості тромбоцитів)

- гіпотензія (включаючи гіпотензію під час виконання процедури)

- кровотеча в шлунково-кишковому тракті (включаючи криваве блювання та мелену), наявність незміненої крові в калі

- підвищення активності трансаміназ (включаючи підвищення активності аланінамінотрансферази та відхилення від норми рівня аланінамінотрансферази), підвищення активності аспартатамінотрансферази, підвищення рівня гаммаглутамілтрансферази, відхилення від норми результатів аналізу функції печінки, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення

- гематурія (включаючи відповідні показники результатів лабораторних аналізів)

- крововилив після процедури (включаючи гематому після виконання процедури, кровотечу з рани, гематому в місці проколу судини та кровотечу в місці встановлення катетера), виділення з рани, кровотечу в місці розрізу (включаючи гематому в місці розрізу), інтраопераційну кровотечу

- внутрішньоочний крововилив (включаючи кон'юнктивальний крововилив)

- ректальна кровотеча, кровотеча з ясен

Побічні дії у пацієнтів з НКПФ

- внутрішньоочний крововилив, включаючи кон'юнктивальний крововилив

- інші види кровотеч, гематома

- кровотеча в шлунково-кишковому тракті (включаючи криваве блювання та мелену), ректальна кровотеча, кровотеча з ясен

- гіперчутливість, включаючи висипання на шкірі, анафілактичну реакцію та алергічний набряк

- крововилив у мозок, інший внутрішньочерепний та внутрішньохребетний крововилив (включаючи субдуральну гематому, субарахноїдальний крововилив та гематому спинного мозку)

- гемороїдальна кровотеча, наявність незміненої крові в калі, кровотеча в ротовій порожнині

- патологічні вагінальні кровотечі, урогенітальні кровотечі

- кровотеча у місці введення

- травматична кровотеча, кровотеча після процедури, кровотеча у місці розрізу

- кровотеча з дихальних шляхів (включаючи легеневу альвеолярну кровотечу, гортанну та глоткову кровотечу)

- позитивна проба на приховану кровотечу

Використання Еліквісу може бути пов'язане з підвищеним ризиком прихованої або явної кровотечі з будь-якої тканини або органу, що може стати причиною постгеморагічної анемії. Її симптоми та ступінь тяжкості залежатимуть від локалізації та ступеня кровотечі (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливі вказівки»).

Протипоказання

- гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин препарату

- клінічно виражена активна кровотеча

- захворювання печінки у поєднанні з коагулопатією та клінічно значущим ризиком розвитку кровотечі (див. розділ «Фармакокінетика»)

- наявність вогнища ураження або стану, пов'язаного з вираженим ризиком масивної кровотечі, наприклад виразка шлунково-кишкового тракту в сучасному або недавньому минулому, наявність злоякісних новоутворень з високим ризиком кровотечі, нещодавня травма головного або спинного мозку, нещодавно перенесена операція на головному, спинному мозку або очах, недавнє внутрішньочерепна кровотеча, виявлене або підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні аномалії розвитку судин, судинна аневризма або патологічні стани великих внутрішньохребцевих або мозкових судин

- одночасне застосування з будь-яким іншим антикоагулянтом, наприклад нефракціонованим гепарином (НФГ), низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, далтепарин тощо), похідними гепарину (фондапаринукс і т. д.), пероральними антикоагулянтами (варфарин, даривакс. д.), крім випадків переходу на терапію апіксабаном або з апіксабану (див. розділ «Спосіб застосування») або коли НФГ вводиться в дозах, необхідних для забезпечення прохідності центрального венозного або артеріального катетера

- Спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або синдром мальабсорбції глюкози та галактози

- дитячий та підлітковий вік до 18 років

Лікарські взаємодії

Інгібітори CYP3A4 та P-gp

Одночасний прийом апіксабану з кетоконазолом (400 мг один раз на добу), сильним інгібітором CYP3A4 та P-gp, призводив до 2-кратного збільшення середньої AUC апіксабану та 1,6-кратного збільшення середньої Cmax апіксабану.

Не рекомендується застосування Еліквісу у пацієнтів, які отримують одночасно системне застосування сильних інгібіторів CYP3A4 та P-gp, таких як антимікотики групи азолів (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та позаконазол) та інгібітори протеази ВІЛ (наприклад, ритонавір) (див. вказівки»).

Передбачається, що активні речовини, які не вважаються сильними інгібіторами CYP3A4 та P-gp (наприклад, дилтіазем, напроксен, аміодарон, верапаміл, хінідин), меншою мірою збільшуватимуть концентрацію апіксабану в плазмі. Наприклад, дилтіазем (у дозі 360 мг один раз на добу), який вважається помірним інгібітором CYP3A4 та слабким інгібітором P-gp, спричинює підвищення середнього значення AUC апіксабану в 1,4 раза та підвищення середнього значення Cmax у 1,3 раза. Напроксен (одноразова доза 500 мг), який є інгібітором P-gp, але не інгібує CYP3A4, збільшує середні значення AUC та Cmax у 1,5 та 1,6 рази відповідно. При одночасному прийомі з більш слабкими інгібіторами CYP3A4 та/або P-gp корекція дози апіксабану не потрібна.

Індуктори CYP3A4 та P-gp

Одночасне застосування апіксабану з рифампіцином, сильним індуктором CYP3A4 та P-gp, викликало зниження середніх значень AUC та Cmax апіксабану на 54% та 42% відповідно. Одночасне застосування апіксабану з іншими сильними індукторами CYP3A4 та P-gp (наприклад, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або звіробою) може також призводити до зниження концентрації апіксабану в плазмі крові. При сумісному застосуванні апіксабану з такими препаратами корекції дози першого не потрібно, проте сильні індуктори CYP3A4 та P-gp слід застосовувати з ним обережно (див. розділ «Особливі вказівки»).

Антикоагулянти, інгібітори агрегації тромбоцитів та НПЗЗ

У зв'язку з високим ризиком виникнення кровотечі одночасне застосування з іншими антикоагулянтами протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Після одночасного прийому еноксапарину (одноразова доза 40 мг) та апіксабану (одноразова доза 5 мг) спостерігався адитивний ефект щодо активності антифактору Xa.

При прийомі апіксабану з АСК у дозі 325 мг один раз на добу не спостерігалося фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій.

У дослідженнях при одночасному прийомі апіксабану з клопідогрелем (75 мг один раз на добу) або з комбінацією клопідогрелю в дозі 75 мг та АСК у дозі 162 мг один раз на добу не було зареєстровано значного підвищення тривалості кровотечі або подальшого інгібування агрегації тромбоцитів у порівнянні антитромбоцитарних засобів без апіксабану Підвищення показників згортання крові (протромбіновий час, МНО та АЧТВ) відповідали результатам, отриманим при використанні тільки апіксабану.

Застосування інгібітору P-gp напроксену (500 мг) призвело до збільшення середніх значень AUC та Cmax апіксабану в 1,5 та 1,6 раза відповідно. Спостерігалося відповідне підвищення результатів аналізів показників згортання прийому апіксабану. Не спостерігалося жодних змін впливу напроксену на агрегацію тромбоцитів, індуковану арахідоновою кислотою, а також не відмічено клінічно значущого збільшення тривалості кровотечі після спільного застосування апіксабану та напроксену.

Незважаючи на ці дані, у окремих пацієнтів може спостерігатися більш виражена фармакодинамічна відповідь після спільного застосування апіксабану з іншими антитромбоцитарними препаратами. Еліквіс слід обережно застосовувати разом з нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ), включаючи ацетилсаліцилову кислоту, оскільки ці лікарські засоби зазвичай збільшують ризик кровотечі. У клінічному дослідженні за участю пацієнтів із гострим коронарним синдромом виявлено суттєве підвищення ризику кровотечі при прийомі комбінації трьох препаратів: апіксабану, АСК та клопідогрелю (див. розділ «Особливі вказівки»).

Не рекомендується приймати одночасно з Еліквісом препарати, пов'язані з ризиком серйозної кровотечі, такі як тромболітики, антагоністи глікопротеїнових рецепторів IIb/IIIa, тієнопіридини (наприклад, клопідогрель), дипіридамол, декстран та сульфінпіразон.

Інша супутня терапія

При одночасному прийомі апіксабану з атенололом або фамотидином не відзначалося жодних клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій. Одночасне застосування апіксабану в дозі 10 мг з атенололом у дозі 100 мг не мало клінічно значущого ефекту на фармакокінетику апіксабану. Після прийому двох препаратів разом середні значення AUC та Cmax для апіксабану були на 15% та 18% нижчими, ніж при прийомі тільки апіксабану. Одночасний прийом апіксабану в дозі 10 мг і фамотидину в дозі 40 мг не впливав на значення AUC або Cmax апіксабану.

Вплив апіксабану на інші лікарські препарати

У дослідженнях апіксабану in vitro не було виявлено інгібуючої дії на активність CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4 (ІК50 (50%-ий коефіцієнт інгібіції) > 45 мкМ) і був виявлений слабкий ІнІ0 20 мкМ) у концентраціях, що значно перевищують максимальні концентрації у плазмі, що спостерігаються у пацієнтів. Апіксабан не був індуктором CYP1A2, CYP2B6 та CYP3A4/5 у концентраціях до 20 мкМ. Тому очікується, що апіксабан не змінюватиме метаболічний кліренс спільно застосовуваних препаратів, що метаболізуються цими ферментами. Апіксабан не пригнічує значною мірою P-gp.

У дослідженнях за участю здорових добровольців, як описано нижче, апіксабан не змінював значною мірою фармакокінетику дигоксину, напроксену та атенололу.

Дігоксин: при сумісному прийомі апіксабану (у дозі 20 мг один раз на добу) та дигоксину (у дозі 0,25 мг один раз на добу), що є субстратом P-gp, значення AUC або Cmax дигоксину не змінювалися. Таким чином, апіксабан не пригнічує транспорт субстратів P-gp.

Напроксен: спільний прийом одноразових доз апіксабану (10 мг) та напроксену (у дозі 500 мг), часто застосовуваного НПЗЗ, не чинив жодного ефекту на значення AUC або Cmax напроксену.

Атенолол: спільний прийом одноразової дози апіксабану (10 мг) та атенололу (у дозі 100 мг), що часто застосовується бета-блокатором, не викликав зміни фармакокінетики атенололу.

Прийом активованого вугілля знижує вплив апіксабану (див. розділ "Передозування").

Особливі вказівки

Як і у випадку з іншими антикоагулянтами, за пацієнтами, які приймають Еліквіс, необхідно ретельно спостерігати виявлення ознак кровотечі.При станах, пов'язаних із високим ризиком кровотечі, препарат рекомендується застосовувати з обережністю. Прийом Еліквісу у разі сильної кровотечі слід припинити (див. розділи «Побічні дії» та «Передозування»).

Хоча терапія апіксабаном не вимагає постійного моніторингу його концентрації в крові, іноді може бути доцільним проведення аналізу анти-Ха-факторної активності за допомогою набору Rotachrom® у тих виняткових випадках, коли дані про дію апіксабану можуть сприяти прийняттю клінічних рішень, наприклад при передозуванні та екстреному оперативне втручання (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами, що впливають на гемостаз

Зважаючи на високий ризик кровотечі, поєднане застосування з будь-якими іншими антикоагулянтами протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування Еліквісу з антитромбоцитарними препаратами збільшує ризик кровотечі (див. розділ «Лікарські взаємодії»).

Терапію у пацієнтів, які одночасно отримують нестероїдні протизапальні засоби, включаючи ацетилсаліцилову кислоту, необхідно проводити обережно.

Після хірургічного втручання не рекомендується застосовувати одночасно з Еліквісом інші інгібітори агрегації тромбоцитів (див. розділ «Лікарські взаємодії»).

Для пацієнтів з фібриляцією передсердь та станами, які однозначно потребують терапії одним або двома антитромбоцитарними засобами, перед поєднанням такої терапії з Еліквісом слід провести ретельну оцінку співвідношення потенційної користі та ризику.

У клінічному дослідженні за участю пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасний прийом АСК збільшував ризик масивної кровотечі при прийомі апіксабану з 1,8 % на рік до 3,4 % на рік, а також збільшував ризик кровотечі при прийомі варфарину з 2,7 % на рік до 4,6% на рік. У цьому клінічному дослідженні поєднана терапія двома антитромбоцитарними препаратами застосовувалася рідко (2,1%).

У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів, які перебувають у групі високого ризику кровотечі після гострого коронарного синдрому, які мали безліч кардіальних та некардіальних супутніх захворювань та які отримували АСК або комбінацію АСК та клопідогрелю, було зареєстровано значне підвищення ризику масивної кровотечі (відповідно до критеріїв International Society on Thrombosis and Haemostasis (Міжнародне товариство тромбозу та гемостазу, ISTH) при прийомі апіксабану (5,13% на рік) порівняно з плацебо (2,04% на рік).

Застосування тромполітичних засобів для лікування гострого ішемічного інсульту

Накопичено досить незначний досвід застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту у пацієнтів, які приймають апіксабан.

Хірургічні втручання та інвазивні процедури

Прийом Еліквісу слід припинити щонайменше за 48 годин до виконання планової операції чи інвазивної процедури, пов'язаної з помірним чи високим ризиком кровотечі. Сюди відносяться втручання, при яких ймовірність клінічно значущої кровотечі не виключена або для яких ризик кровотечі є неприйнятним.

Перед плановими операціями або інвазивними процедурами з низьким ризиком кровотечі прийом Еліквісу слід припинити не пізніше ніж за 24 години.Сюди відносяться втручання, при яких очікується мінімальна, некритична локалізація або легко контрольована кровотеча.

Якщо операцію чи інвазивну процедуру не можна відкладати, їх слід проводити з належною обережністю з огляду на підвищений ризик кровотечі. Слід співвіднести ризик кровотечі та необхідність екстреного втручання.

Після хірургічного втручання або інвазивної процедури прийом Еліквісу слід відновити якнайшвидше за умови, що це дозволяє клінічна ситуація та досягнутий відповідний гемостаз.

Тимчасове припинення терапії

Припинення прийому антикоагулянтів, включаючи Еліквіс, через активну кровотечу, планову операцію або інвазивну процедуру збільшує для пацієнта ризик тромбозу. Перерв у лікуванні слід уникати, і якщо антикоагулянтну терапію Еліквісом потрібно призупинити з будь-якої причини, її необхідно відновити, як це буде можливо.

Спінальна та епідуральна анестезія або пункція

При застосуванні нейроаксіальної анестезії (спінальної або епідуральної анестезії) або спинальної або епідуральної пункції пацієнти, які отримують антитромбоцитарні препарати для профілактики тромбоемболічних ускладнень, перебувають у групі ризику розвитку епідуральної або спинальної гематоми, що може призвести до тривалої або незворотної пари. Ризик цих явищ може зростати під час використання після хірургічного втручання постійного епідурального катетера або одночасного застосування препаратів, що впливають на гемостаз. Постійні епідуральні або інтратекальні катетери необхідно видалити не менш як за 5 годин до прийому першої дози Еліквісу.Ризик кровотечі також зростає при травматичних або повторних епідуральних або спінальних пункціях. У пацієнтів необхідно ретельно виявляти ознаки та симптоми неврологічних порушень (наприклад, оніміння чи слабкість у ногах, дисфункція кишечника чи сечового міхура). При виявленні неврологічних порушень необхідні термінова постановка діагнозу та лікування. До нейроаксіального втручання лікарю слід проаналізувати співвідношення потенційної користі та ризику для пацієнтів, які отримують антикоагулянтну терапію або отримуватимуть її для профілактики тромбозу.

Клінічний досвід застосування Еліквісу з постійними інтратекальним або епідуральним катетерами відсутній. Враховуючи загальні фармакокінетичні властивості апіксабану, між прийомом останньої дози та вилученням катетера, у разі такої необхідності, має пройти 20–30 годин (тобто 2-кратний період напіввиведення), і щонайменше одну дозу Еліквісу слід пропустити перед вилученням катетера. Наступну дозу Еліквісу можна застосовувати не раніше, ніж через 5 годин після вилучення катетера. Як і у випадку з усіма новими антикоагулянтними препаратами, досвід застосування Еліквісу при нейроаксіальній блокаді обмежений, і тому в такій ситуації слід дотримуватися виняткової обережності.

Профілактика СОТ: планове ендопротезування кульшового або колінного суглоба.

У пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю корекція дози препарату не потрібна (див. розділи «Фармакокінетика»).

Обмежені клінічні дані застосування апіксабану у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) свідчать про підвищений вміст препарату в плазмі крові пацієнтів цієї групи, тому у цих пацієнтів Еліквіс як монотерапія або комбінація з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) слід використовувати з обережністю через підвищений ризик кровотечі (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування»).

Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НКФП)

У пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю корекції дози препарату не потрібно (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування»).

Пацієнти з рівнем креатиніну сироватки крові ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у поєднанні з похилим віком 80 років і старше або масою тіла ≤ 60 кг повинні отримувати знижену дозу апіксабану 2,5 мг двічі на добу. Пацієнти, які відповідають критерію виключення — тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) також повинні отримувати знижену дозу апіксабану 2,5 мг двічі на добу (див. розділ «Спосіб застосування»).

Пацієнти похилого віку

Одночасне застосування Еліквісу та АСК пацієнтами похилого віку потребує обережності через потенційно високий ризик кровотечі.

Прийом Еліквісу протипоказаний пацієнтам із захворюванням печінки у поєднанні з коагулопатією та клінічно значущим ризиком розвитку кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).

Препарат не рекомендується приймати пацієнтам з тяжким ступенем печінкової недостатності (див. розділ «Фармакокінетика»).

Препарат слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з легким та помірним ступенем печінкової недостатності (клас А або В за шкалою Чайлда-П'ю) (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування»).

Пацієнти з підвищеною активністю ферментів печінки (рівень АЛТ/АСТ більш ніж у 2 рази вище за верхню межу норми) або загальним білірубіном у 1,5 разу або більше вище за верхню межу норми виключалися з клінічних досліджень. У зв'язку з цим у цій групі пацієнтів Еліквіс слід застосовувати обережно (див. розділ «Фармакокінетика»). До початку прийому Еліквіс необхідно провести дослідження функції печінки.

Взаємодія з інгібіторами цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) та P-глікопротеїну (P-gp)

Не рекомендується застосування Еліквісу у пацієнтів, які отримують одночасно системне лікування сильними інгібіторами CYP3A4 та P-gp, такими як антимікотики групи азолів (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та позаконазол) та інгібітори протеази ВІЛ (наприклад, ритонавір). Ці лікарські препарати можуть посилювати дію апіксабану в 2 рази (див. розділ «Лікарські взаємодії») або більше у присутності додаткових факторів, які також посилюють дію апіксабану (наприклад, тяжка ниркова недостатність).

Взаємодія з індукторами CYP3A4 та P-gp

Одночасне застосування Еліквісу з сильними індукторами CYP3A4 і P-gp (наприклад, рифампіцином, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або звичайним звіробою) може призвести до зниження впливу апіксабану приблизно на 50%.У клінічному дослідженні за участю пацієнтів з фібриляцією передсердь при сумісному застосуванні апіксабану та сильних індукторів CYP3A4 та P-gp спостерігалися зниження ефективності препарату та більш високий ризик кровотечі порівняно з монотерапією апіксабаном. Сильні індуктори CYP3A4 та P- (Див. розділ "Лікарські взаємодії").

Оперативне лікування переломів кульшового суглоба

Апіксабан не вивчався у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, які перенесли хірургічні операції з приводу переломів кульшового суглоба, і тому не пройшов оцінку ефективності та безпеки застосування у таких пацієнтів. У зв'язку з цим застосування препарату не рекомендується у цієї групи пацієнтів.

Параметри лабораторних аналізів

Як і очікувалося, механізм дії апіксабану позначається на результатах аналізів згортання крові (наприклад, протромбіновий час, МНО і АЧТВ). .

Відомості про допоміжні речовини

Еліквіс містить лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або синдромом мальабсорбції глюкози та галактози не слід приймати даний лікарський препарат.

Вагітність та період лактації

Дані про застосування апіксабану у вагітних жінок відсутні.

Невідомо, чи виділяються апіксабан чи його метаболіти у жіноче грудне молоко. Наявні дані досліджень на тваринах показали, що апіксабан проникає в молоко. Не виключено ризик для новонароджених та немовлят.

Необхідно ухвалити рішення або про припинення грудного вигодовування, або про припинення або зупинення терапії Еліквісом.

Дослідження апіксабану на тваринах не виявили впливу на репродуктивну функцію.

Особливості впливу лікарського засобу на здатність керувати транспортним засобом чи потенційно небезпечними механізмами

Еліквіс не впливає на здатність до керування автотранспортним засобом та роботи з механізмами, або впливає на неї незначною мірою.

Передозування

Симптоми: Передозування Еліквісом може призвести до підвищеного ризику кровотечі. У ході контрольованих клінічних досліджень апіксабану, який застосовувався у здорових добровольців у пероральних дозах до 50 мг на добу протягом 3-7 днів (по 25 мг двічі на добу протягом 7 днів або по 50 мг один раз на добу протягом 3 днів) ), не було зареєстровано клінічно значимих небажаних ефектів.

Лікування: у разі геморагічних ускладнень прийом препарату слід припинити та обстежити джерело кровотечі. Може бути доцільним розпочати відповідне лікування, наприклад, хірургічний гемостаз або трансфузію свіжозамороженої плазми. Антидот при передозуванні Еліквіс відсутній.

У здорових добровольців прийом активованого вугілля через 2 та 6 годин після прийому апіксабану у дозі 20 мг знижував середнє значення AUC апіксабану на 50 % та 27 % відповідно, і не впливав на значення Cmax.Середній період напіввиведення апіксабану знижувався з 13,4 годин при прийомі тільки апіксабану до 5,3 і 4,9 годин, відповідно, при прийомі активованого вугілля через 2 і 6 годин після апіксабану. Таким чином, прийом активованого вугілля може бути корисним при випадковому або навмисному передозуванні апіксабану.

Якщо кровотеча, що загрожує життю, не може бути зупинена перерахованими вище методами, можна розглянути введення рекомбінантного фактора VIIa. Однак досвіду застосування рекомбінантного фактора VIIa у осіб, які отримують апіксабан, нині відсутні. Можливе повторне введення рекомбінантного фактора VIIa із зміною дози при ослабленні кровотечі.

Форма випуску та упаковка

По 10 таблеток у контурну коміркову упаковку з полівінілхлориду/полівінілдихлориду.

По 2 або 6 контурних коміркових упаковок разом з інструкцією з медичного застосування державною та російською мовами поміщають у картонну пачку.

Умови зберігання

Тримати при температурі не вище 30°C.

Зберігати у недоступному для дітей місці!

Термін зберігання

Не використовувати після закінчення терміну придатності.