Комплексне молекулярно-генетичне дослідження при недостатності системи антикоагулянтів – антитромбіну III, протеїну S, протеїну С (екзони 2, 7 гена SERPINC1, екзони 11, 12 гена PROS1, екзони 3, 7 гена PROC)

Протеїн С, протеїн S, антитромбін III є природними антикоагулянтами, що запобігають надмірному тромбоутворенню. Спадковий дефіцит цих факторів може призводити до розвитку тромбофілії (схильності до тромбоутворення) та тромбозів. Природжений дефіцит протеїну С, протеїну S або антитромбіну III виявляється у 15 % випадків незрозумілих спонтанних та рецидивуючих тромбозів глибоких вен у пацієнтів молодого та середнього віку.

Протеїн С (активований фактор згортання XIV) є одним з найбільш важливих білків – факторів антикоагулянтної (протизгортаючої) системи крові. Синтез цього білка відбувається в печінці і є вітамін К - залежним. Протеїн знаходиться в постійній циркуляції в крові в неактивному стані. Його активація відбувається при взаємодії з тромбомодуліном на поверхні неушкоджених ендотеліальних клітин та тромбоцитів. При цьому протеїн перетворюється на активований білок С (АРС), який є потужним антикоагулянтом: він інактивує (розщеплює) фактори згортання крові Vа і VIIIа, а також має протизапальні властивості. Таким чином, в нормі протеїн перешкоджає утворенню тромбів.

Протеїн кодується геном PROC, розташованим на 2-й хромосомі. Описано понад 270 патогенних варіантів у гені PROС, які успадковуються за аутосомно-домінантним типом і призводять або до зниження кількості АРС (I тип), або до зниження активності АРС (II тип).

Дефіцит протеїну С – рідкісний стан, зустрічається приблизно 1 випадок на 200-500 осіб, клінічно проявляється у 1 із 20 000 осіб. Природжений дефіцит протеїну пов'язують з рецидивуючими тромбозами.

Вміст протеїну C у гетерозиготних носіїв становить 30-60% нормального. При гетерозиготній формі дефіциту протеїну С ризик розвитку венозних тромбозів збільшується у 7 разів. Симптоми гетерозиготного носія з'являються, як правило, після статевого дозрівання – підвищується ризик тромбування судин та зниженої відповіді на антикоагулянтну терапію. Перший тромботичний епізод реєструється віком від 10 до 50 років.

У пацієнтів з дефіцитом протеїну С відзначається також підвищений ризик розвитку некрозів шкіри при лікуванні оральними антикоагулянтами кумаринового ряду.

Спадковий дефіцит протеїну C діагностують у 10% хворих з ТЕЛА та тромбозами глибоких вен. Частота тромбозів під час вагітності при дефіциті протеїну C становить 7%, а в післяпологовому періоді – 19%.

У гомозиготних носіїв спадкового дефіциту протеїну C розвивається неонатальна фулмінантна пурпура. Даний стан рефрактерний до терапії гепарином або антиагрегантами і частіше закінчується фатально. У новонароджених з гомозиготним дефіцитом протеїну С можливий розвиток ДВЗ-синдрому

Протеїн S - Білок плазми, який також відноситься до системи природних антикоагулянтів. Синтезується в печінці та ендотеліальних клітинах за участю вітаміну К. Протеїн S циркулює у крові у двох формах: вільної (близько 40 % від загальної кількості) та у комплексі з регуляторним білком системи комплементу (C4b-binding Protein, С4bBP) – близько 60 % відповідно.Частки вільної та пов'язаної форм протеїну S регулюються кількістю С4bBP. Антикоагулянтна активність має тільки вільний протеїн S. Він прискорює руйнування протеїном С активованих V і VIII факторів згортання, тим самим призводячи до пригнічення тромбоутворення.

Протеїн S кодується геном PROS1, розташованим на 3 хромосомі. На даний момент описано більше 200 патогенних варіантів PROS1, які виявляються в трьох формах дефіциту протеїну S: як тип I (знижений рівень білка S), тип II (низька активність білка S) та тип III (низький рівень вільного білка S внаслідок підвищеного зв'язування з С4 компонентом комплементу).

Недостатність протеїну S успадковується аутосомно-домінантно і рідкісне захворювання. Спадковий дефіцит протеїну S зустрічається у 0,7% людей.

Гетерозиготний дефіцит протеїну S у 10 разів збільшує ризик виникнення венозних тромбозів.

У 50% таких носіїв тромботичні прояви виявляють до 25-річного віку.

Також при спадковому дефіциті протеїну S можливий розвиток кумарин-індукованих шкірних некрозів, фульмінантної (миттєвої) пурпури та ДВС-синдрому новонароджених (гомозиготна форма дефіциту).

Антитромбін III (АТ III) - плазмовий глікопротеїн, природний антикоагулянт, синтезується в печінці та судинному ендотелії. Головна функція антитромбіну III – інактивація кількох основних факторів згортання, у тому числі тромбіну – фактора II (АТ III забезпечує 75-90% антитромбінової активності плазми крові), а також факторів Xa, IXa та XIa. У такий спосіб знижується ризик тромбоутворення.

АТ III кодується геном SERPINC1, який розташований на довгому плечі 7 хромосоми. Аберації у гені SERPINC1 призводять до розвитку спадкових тромбофілій.Нині відомо понад 200 різних патогенних варіантів. Частота поширення спадкового дефіциту АТ-III становить 1 випадок на 2000-5000 осіб, а у пацієнтів із тромбозом в анамнезі – 1 випадок на 20-200 осіб.

У пацієнтів з дефіцитом АТ III рівень цього білка зазвичай становить 40-60% від норми, але можливе і більш виражене його зниження. У пацієнтів з дефіцитом АТ III 70% епізодів венозних тромбозів та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) відбувається у віці до 50 років, проте ці прояви рідко зустрічаються до статевої зрілості. Частота розвитку тромбозів під час вагітності та у післяпологовому періоді при дефіциті антитромбіну становить 18 та 33% відповідно.

Найбільш поширені аберації, пов'язані з тромбофілією, - АТ III Тояма p.Arg47Cys, АТ III Глазго p.Arg393His, АТ III Юта p.Pro407Leu, АТ III Базель p.Pro41Leu.

Протеїн S

Протеїн S – кофактор протеїну C, який посилює його антикоагулянтну та профібринолітичну дію. Це вітамін К-залежний білок, що синтезується у печінці. У плазмі крові він присутній у двох формах – вільної та пов'язаної з комплемент-C4b-зв'язуючим білком. Біологічну активність виявляє лише вільна форма, пов'язана форма функціонально неактивна. Зміст протеїну S залежить від статі, гормонального тла, змінюється з віком. Дефіцит вільного протеїну S може бути вродженим чи набутим. Виділяють:

• тип I – класичний – зниження рівня загального та вільного протеїну S, зниження функціональної активності протеїну S;
• тип II – зниження функціональної активності при нормальному рівні загального та вільного протеїну S;
• Тип ІІІ – селективне зниження рівня вільної форми.

Подібно до інших видів тромбофілій, гетерозиготний варіант дефіциту протеїну S маніфестує у дорослому віці у вигляді тромбоемболій. Гомозиготні варіанти та поєднання з іншими тромбофіліями зазвичай проявляються в період новонародженості у вигляді фульмінантної пурпури. Набутий дефіцит можна спостерігати під час вагітності, на фоні прийому оральних антикоагулянтів, при використанні оральних контрацептивів, у пацієнтів з патологією печінки, у новонароджених та за інших клінічних умов. Зниження рівня вільного протеїну S може бути пов'язане з острофазною запальною відповіддю.

Матеріал для дослідження: Цитратна бідна на тромбоцити плазма.

Знижені значення

• Спадковий дефіцит протеїну S; спадкове зменшення вільної фракції протеїну S;
• захворювання печінки з порушенням її функції;
• ДВЗ-синдром;
• нефротичний синдром;
• системний червоний вовчак;
• лікування L-аспарагіназою, непрямими антикоагулянтами;
• прийом естрогенів, пероральних контрацептивів;
• вагітність, післяпологовий період;
• наявність аутоантитіл до протеїну S.

Який стан пов'язаний з дефіцитом протеїну С та протеїну S?

Головна / Helixbook / Повногенне молекулярно-генетичне дослідження при спадковому дефіциті протеїну С (ген PROC) /

Протеїн є одним з природних антикоагулянтів, що запобігають надмірному тромбоутворенню. Спадковий дефіцит протеїну може призводити до розвитку тромбозів, тромбоемболій.

Синоніми росіяни

Дефіцит протеїну, недостатність протеїну С.

Синоніми англійські

Protein C дефіцитності.

Назва гена

Метод дослідження

Який биоматериал можна використовуватиме дослідження?

Як правильно підготуватись до дослідження?

Спеціальної підготовки не потрібно.

Загальна інформація про дослідження

Протеїн С (активований фактор згортання XIV) – один з найбільш важливих факторів антикоагулянтної (протизгортаючої) системи крові. активований білок С (АРС), який є потужним антикоагулянтом – він розщеплює та інактивує фактори згортання крові Vа та VIIIа, а також має протизапальні властивості. Таким чином, у нормі протеїн С перешкоджає утворенню тромбів.

Протеїн кодується геном PROC, розташованим на 2-й хромосомі. .

Дефіцит протеїну С - стан, який зустрічається приблизно в 1 випадку на 200-500 чоловік. тромбозів збільшується до 10 раз. Симптоми гетерозиготного носійства з'являються, як правило, після статевого дозрівання. Перший тромботичний епізод реєструється у віці від 10 до 50 років.

Спадковий дефіцит протеїну C діагностують у 10% хворих з ТЕЛА та тромбозами глибоких вен.Частота тромбозів під час вагітності при дефіциті протеїну C становить 7%, а післяпологовому періоді – 19%.

У гомозиготних носіїв спадкового дефіциту протеїну C розвивається неонатальна фулмінантна пурпура. Даний стан несприйнятливий до терапії гепарином або антиагрегантами і частіше закінчується фатально. У новонароджених з гомозиготним дефіцитом протеїну С можливий розвиток ДВЗ-синдрому.

Коли призначається дослідження?

• При венозних тромбоемболічних ускладненнях.
• При сімейному анамнезі венозних тромбоемболічних ускладнень.

Що означає результати?

Визначення гетерозиготного або гомозиготного патогенного варіанта у гені PROC підтверджує діагноз "спадкова недостатність протеїну С".

Відсутність патогенних варіантів у цьому гені не виключає захворювання, так як у поодиноких випадках патогенні варіанти можуть бути представлені протяжними делеціями та дуплікаціями.

Що може впливати на результат?

Незважаючи на те, що генетичні дослідження є точним методом лабораторної діагностики, час виникнення клінічних проявів захворювання (пенетрантність хвороби) залежить від факторів зовнішнього середовища, форми захворювання та індивідуальних генетичних факторів.

Важливі зауваження

Для отримання висновку за результатом обстеження необхідно проконсультуватись у клінічного генетика.

Хто призначає дослідження?

Кардіолог, гематолог, реаніматолог, хірург, акушер-гінеколог, педіатр, генетик.

Література

• Pabinger I, Schneider B. Thrombotic risk in hereditary antithrombin III, protein C, або protein S deficiency. A cooperative, retrospective study. Gesellschaft fur Thrombose- і Hamostaseforschung (GTH) Study Group on Natural Inhibitors. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996 р. Jun;16(6):742-8.
• Soare AM, Popa C. Відхилення від proteínів C, S і антитромбіну і активованого proteínу C реагування – їх узагальнення в випадку артеріальної тромбоси. J Med Life. 2010 Oct-Dec;3(4):412-5.
• Varrias D, Spanos M, Kokkinidis DG, Zoumpourlis P, Kalaitzopoulos DR. Відомий Thromboembolism в Pregnancy: Challenges and Solutions. Vasc Health Risk Manag. 2023 Jul 20;19:469-484.